Vēža pētījumi: diēta ar augstu tauku saturu var izraisīt normālu aknu šūnu audzējus

Hepatocelulārā karcinoma (HCC) ir visizplatītākais hroniskā aknu vēža veids pieaugušajiem un visbiežākais nāves cēlonis pacientiem ar aknu cirozi. Tas notiek hroniska aknu iekaisuma vidē un ir ļoti korelēts ar hronisku vīrusu hepatīta infekciju (B vai C hepatīts), alkoholu vai toksīniem (piemēram, aflatoksīnu). Dažas slimības, piemēram, hemohromatoze un α1-antitripsīna deficīts, arī var ievērojami palielināt hepatocelulārās karcinomas attīstības risku. Aptaukošanās, diabēts un ar to saistītais bezalkoholiskais steatohepatīts (NASH) ir paaugstinoši hepatocelulārās karcinomas (HCC) riska faktori.

Pamatojoties uz to, profesore Sāra-Marija Fenda no Saras-Marijas Fendtas no VIB-KU Lēvena vēža bioloģijas centra Šūnu metabolisma un vielmaiņas regulēšanas laboratorijas lika komandai raksturot vielmaiņas reakciju, ko izraisīja augstu tauku pieejamība aknās pirms slimības attīstības. . Pēc īstermiņa diētas ar augstu tauku saturu saņemšanas veselām pelēm citos apstākļos bija augstāka glikozes uzņemšana aknās, salīdzinot ar pelēm, kuras lietoja kontroles diētu, un palielinājās glikozes nozīme serīna un piruvāta karboksilāzes aktivitātēs. Saistītie pētījumu rezultāti tika publicēti tiešsaistē žurnālā Cancer Research ar nosaukumu": Tauki inducē glikozes metabolismu nemeformētās aknu šūnās un veicina aknu audzēju veidošanos".

Pētnieki šķērsoja Irela aptaukošanās peles ar Lysm-Cre pelēm, lai izveidotu peles ar nefunkcionālu mieloīdu līniju IRE1α. Divas dienas vecām IRE1α-KO pelēm un savvaļas tipa (WT) pelēm subkutāni injicēja streptozotocīnu (STZ), un pelēm tēviņiem sākumā tika dota diēta ar augstu tauku, saharozes un holesterīna līmeni (Western Diet, WD). . 4 nedēļas līdz 21 nedēļai. Kontroles mieloīdie IRE1α-KO un savvaļas tipa peles saņēma PBS injekcijas un tika barotas ar saskaņotu kontroles diētu. Šīm pelēm novērtēja aptaukošanos, diabētu, NASH un HCC. Aknu makrofāgu populāciju novērtēja ar FACS atdalītām makrofāgu apakšpopulācijām ar plūsmas citometriju un RNS sekvencēšanu. Pētījuma rezultāti parādīja, ka STZ un WD injekcija izraisīja glikozes tolerances traucējumus, progresējošu NASH ar fibrozi un HCC veidošanos. Salīdzinot ar WT pelēm, neskatoties uz līdzīgu aknu steatozes un iekaisuma pakāpi, mieloīdu IRE1α-KOSTZ pelēm WD barošanas sākumā bija zemāks glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, uzlabojās glikozes tolerance un vājinājās pēc 17 nedēļu WD barošanas. HCC attīstība. WT aknu Kupffer šūnu, makrofāgu un monocītu transkriptiķu analīze atklāja šo šūnu apakštipu fenotipiskās izmaiņas NASH-HCC attīstības laikā. Aknu Kupffer šūnas un makrofāgi, kas izolēti no pelēm ar mieloīdo IRE1α deficītu, parādīja leju regulētus ceļus, kas saistīti ar imūnsistēmas aktivāciju un vielmaiņas ceļiem (tikai Kupffer šūnās), savukārt ceļi, kas saistīti ar šūnu dalīšanos un metabolismu, tiek pārregulēti monocītos. Šīs transkripcijas atšķirības tiek mazinātas NASH-HCC izstrādes laikā.

Tika konstatēts, ka STZ un WD injekcija izraisīja glikozes tolerances traucējumus, progresējošu NASH ar fibrozi un HCC veidošanos. Salīdzinot ar WT pelēm, neskatoties uz līdzīgu aknu steatozes un iekaisuma pakāpi, mieloīdu IRE1α-KOSTZ pelēm WD barošanas sākumā bija zemāks glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, uzlabojās glikozes tolerance un vājinājās pēc 17 nedēļu WD barošanas. HCC attīstība. WT aknu Kupffer šūnu, makrofāgu un monocītu transkriptiķu analīze atklāja šo šūnu apakštipu fenotipiskās izmaiņas NASH-HCC attīstības laikā. Izolētas aknu Kupffer šūnas un makrofāgi no pelēm ar mieloīdo IRE1α dzēšanu parādīja, ka ceļi, kas saistīti ar imūnsistēmas aktivāciju un vielmaiņas ceļiem, ir noregulēti (tikai Kupffer šūnās), bet ceļi, kas saistīti ar šūnu dalīšanos un metabolismu, tiek pārregulēti monocītos.

Turpmākie pētījumi atklāja, ka, salīdzinot ar pelēm, kurām pakļautas aknu kancerogēnas vielas, diēta ar augstu tauku saturu var uzlabot HCC veidošanos. Neatkarīgi no uztura fona glikozes metabolisma izmaiņas visos peles audzējos bija līdzīgas tām, kas konstatētas pelēm, kas pakļautas nepārveidotiem taukiem. Tomēr audzējiem, kuri lieto diētu ar augstu tauku saturu, un aknu audos, ja uzturā nav tauku audzēja diētas, tiek palielināti specifiski lipīdu veidi. Šie atklājumi norāda, ka tauki var izraisīt glikozes izraisītas vielmaiņas izmaiņas netransformētās aknu šūnās, līdzīgas tām, kas atrodamas HCC. Palmitāta iedarbība stimulē reaktīvo skābekļa sugu veidošanos un sekojošu glikozes uzņemšanu un laktāta sekrēciju aknu šūnās un aknu vēža šūnās.

Pētnieki arī atklāja, ka, ņemot vērā HF / HS diētu, aknu vēzis bija ļoti paātrināts, jo 85% L.G6pc - / - pelēm pēc 9 mēnešiem attīstījās vairāki aknu audzēji, no kuriem 70% tika klasificēti kā HCA un 30 % tika klasificēti kā HCC. Audzēju attīstība ir saistīta ar ļoti izteiktiem ļaundabīgiem aknu vēža marķieriem, proti, alfa-fetoproteīnu, Glypican 3 un β-katenīnu. Turklāt L.G6pc - / - aknās pazuda audzēja nomācējs. Interesanti, ka L.G6pc - / - steatoze izpaužas kā zema iekaisuma stāvoklis, kas nav tik acīmredzams kā savvaļas tipa aknām. Tas ir saistīts ar epitēlija-mezenhimāla pārejas un fibrozes trūkumu, savukārt HCA / HCC parāda daļēju epitēlija-mezenhimāla pāreju, ja nav TGF-β1 palielināšanās. HCA / HCC glikolīzi raksturo acīmredzama PK-M2 ekspresija, mitohondriju OXPHOS samazināšanās un piruvāta samazināšanās mitohondrijās, tādējādi apstiprinot&"Warburg-like" fenotips. Šīs vielmaiņas izmaiņas noved pie antioksidantu aizsardzības spēju, autofāgijas un hroniska endoplazmas retikuluma stresa samazināšanās aknās un L.G6pc audzējos - / -. Interesanti, ka autofāgija tiek atkārtoti aktivizēta HCA / HCC.