Merck par gandrīz 1,1 miljardu dolāru iegādājas IAP antagonistu

Nesen Merck no Vācijas paziņoja, ka ir parakstījis ekskluzīvu licences līgumu par xevinapant (Debio1143) izstrādi un komercializāciju ar Debiopharm. Saskaņā ar licences līguma nosacījumiem Vācijas Merck iegūs ekskluzīvas xevinapant globālās attīstības un komercializācijas tiesības un līdzfinansēs notiekošo 3. fāzes reģistrēto TrilynX pētījumu ar Debiopharm. , CRT), pamatojoties uz ksevinapanta un placebo efektivitāti un drošumu. Vienlaikus Debiopharms saņēma avansa maksājumu 188 miljonu eiro (227 miljonu ASV dolāru) apmērā un atskaites punkta maksājumus un autoratlīdzības līdz 710 miljoniem eiro (856 miljoniem ASV dolāru). Nolīgums ietver arī tiesības izstrādāt pirmsklīniskos turpmākos savienojumus ksevinapantam. .

Tiek saprasts, ka Xevinapant ir potenciāls "pirmās klases" spēcīgs, iekšķīgi lietojams apoptozes proteīna (IAP) antagonista inhibitors. Pašlaik 3. fāzes klīniskajā pētījumā platīnu saturoša ķīmijterapija un standarta frakcionēšanas intensitātes modulēta staru terapija (standarta frakcionēšanas intensitātes modulēta staru terapija) iepriekš neārstētiem augsta riska lokāli progresējošas galvas un kakla plakanšūnu karcinomas (LA SCCHN) pacientiem.

Līdz šim neviens IAP antagonists nav apstiprināts tirdzniecībai pasaules jomā, un xevinapant pašlaik ir viens no visstraujāk augošajiem IAP antagonistu produktiem pasaulē. Iepriekš ASV FDA ir piešķīrusi ksevinapantu revolucionāras terapijas apzīmējumam. Randomizēta, dubultmaskēta 2. fāzes klīniskā pētījuma rezultāti parādīja, ka ksevinapanta pievienošana standarta ārstēšanai CRT uzlaboja lokālās kontroles līmeni pēc 18 mēnešiem. 21%, statistiski ticams, sasniedza primāro mērķa kritēriju. Salīdzinot ar kontroles grupu, pēc 2 gadu novērošanas perioda tika novērots arī ievērojams dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) ieguvums. 3 gadus ilgu novērošanas laikā ksevinapants kombinācijā ar CRT uzrādīja statistiski nozīmīgu nāves riska samazināšanos par 51%, salīdzinot ar placebo kombinācijā ar CRT.

Šajā posmā papildus notiekošajiem III fāzes klīniskajiem pētījumiem notiek ksevinapantu klīniskie pētījumi vairāku cietu audzēju ārstēšanai, ieskaitot nesīkšūnu plaušu vēzi, olnīcu vēzi, galvas un kakla audzējus utt.

Ir arī vērts atzīmēt, ka publiskā informācija liecina, ka xevinapant sākotnēji tika nosaukts AT-406, kas 2011. gadā tika pārsūtīts no Yasheng Pharmaceutical priekšgājēja uz Šveices Debiopharm. Pašreizējā produktu cauruļvadā, kas redzams Yasheng Pharmaceutical oficiālajā tīmekļa vietnē, viens no produktiem ir nosaukts AT-406. IAP antagonists APG-1387 pašlaik ir klīniskās izstrādes procesā. Galvenās indikācijas ir cieti audzēji (kombinācijā ar audzēja imūnterapiju) un B hepatīts. Abi ir klīniskās fāzes otrajā fāzē. Tā ir arī pirmā Ķīnā, kas ieiet klīniskajā fāzē. IAP inhibitoriem.

IAP proteīns ir izteikts un ir saistīts ar dažādiem vēža veidiem, tostarp plaušu vēzi, galvas un kakla vēzi, krūts vēzi, kuņģa-zarnu trakta vēzi, kā arī melanomu un multiplo mielomu, un ir cieši saistīts ar prognozi. Tāpēc IAP ir svarīgs virziens pretvēža zāļu izstrādei.

Papildus šiem diviem IAP inhibitoriem ir arī vairāki pētniecības produkti klīniskās izstrādes stadijā visā pasaulē, tostarp LCL161, GDC-0152, TL32711 (Birinapant), BI 891065 u.c., piemēram, LCL161 izstrādā Novartis, un tas var mijiedarboties ar cIAP1 un cIAP2 BIR3 domēns saistās ar cIAP1 un cIAP2 autoubitināciju un proteasomālo degradāciju. , kas izraisa nestandarta NF-B signāla ceļu aktivizēšanos un audzēja nekrozes faktora attīstību. Šobrīd noris vairāki LCL161 klīniskie pētījumi.

Turklāt IAP inhibitori apvienojumā ar citu svarīgu vēža imūnterapijas pārstāvi, imūn kontrolpunktu inhibitoriem, arī ir kļuvuši par vienu no galvenajiem klīniskās attīstības virzieniem, un turpinās vairāki klīniskie pētījumi.

Pagājušā gada ASCO tika paziņoti sākotnējie dati par IAP inhibitoriem Birinapant un Debio1143 kombinācijā ar PD-1/PD-L1 antivielām. No 4 pacientiem ar MSS zarnu vēzi, kas ārstēti ar Birinapant kombinācijā ar PD- 1 antivielu Pembrolizumabu, 1 pacientam tika sasniegta ilgstoša daļēja remisija; no 5 pacientiem ar NSŠPV, kas ārstēti ar Debio1143 kombinācijā ar PD- L1 antivielu Avelumab, 3 pacienti, kuru mērķis bija Vairāk nekā 15% audzēju saruka, un viens pacients ar zemu PD- L1 ekspresiju sasniedza ilgstošu stabilu slimību. Šie dati liecina, ka MSS zarnu vēzis, kas nav jutīgs pret PD- 1 antivielām, un NSŠPV, kas neizsaka PD- L1, var gūt labumu no šāda veida kombinētas terapijas.