Inhibitors Rubraca ĀRSTĒŠANA BRCA mutanta olnīcu vēža 3. stadijas klīniskie rezultāti

Klouva onkoloģija nesen prezentēja datus no randomizētā 3. fāzes ARIEL4 pētījuma par mērķētu pretvēža medikamentu Rubraca (rucaparib) olnīcu vēža ārstēšanā Amerikas Ginekoloģiskās onkoloģijas biedrības (SGO) 52. ikgadējā sieviešu vēža sanāksmē 2021. gadā. Dati liecina, ka pacientiem ar iepriekš saņemtām 2 vai vairāk ķīmijterapijas shēmām, ar kaitīgām BRCA mutācijām progresējošu un atkārtotu olnīcu vēzi, salīdzinot ar standarta ķīmijterapiju (ieskaitot platīnu saturošu ķīmijterapiju), Rubrac nozīmīgi uzlaboja progresējošo dzīvildzi (PFS). ARIEL4 pētījuma pabeigšana ir Amerikas Savienoto Valstu un Eiropas Savienības apņemšanās pēc laišanas tirgū.

Dr. Rebeka Kristeleita (Rebecca Kristeleit), ARIEL4 pētījuma līdzkoordinējošā pētniece un Apvienotās Karalistes Gay and St. Thomas National Health Trust onkoloģijas konsultante, sacīja: "ARIEL4 pētījuma dati jēgpilni uzlabo mūsu izpratni par Rubraca sievietēm ar BRCA mutāciju pozitīvu atkārtotu olnīcu vēzi Izprotot ĀRSTĒŠANAS lomu un BRCA reverso mutāciju klīnisko nozīmi. Tas ir svarīgi, jo sievietēm ar progresējušākām slimībām ir mazāk ārstēšanas iespēju, un arvien svarīgāk ir saprast, kā specifiskas mutācijas ietekmē ārstēšanas rezultātus."

ARIEL4 (NCT02855944) ir daudzcentru, randomizēts 3. fāzes pētījums, kas iepriekš saņēmis 2 vai vairāk ķīmijterapijas shēmas, ir pilnībā jutīgs pret platīnu vai daļēji jutīgs pret platīnu vai platīnu, ietver BRCA mutācijas (ieskaitot dzimumšūnas mutācijas un / vai somatisku mutāciju) pacientiem ar atkārtotu olnīcu vēzi. Pētījuma primārais mērķa kritērijs ir pētījuma pētnieka novērtētā dzīvildze bez slimības progresēšanas (InvPFS) no primārās efektivitātes populācijas (ja tā ir nozīmīga) līdz ārstēšanai paredzētai populācijai (ITT) pakāpeniskai samazināšanās analīzei. Galvenā terapeitiskā populācija ietver pacientu grupu ar kaitīgām BRCA mutācijām, un pacienti ar BRCA reversīdām mutācijām ir izslēgti. BRCA mutāciju noteikšanu nosaka ar Guardant Health izstrādāto asins analīžu komplektu. Atgriezenisku mutāciju rašanās, kas atjauno BRCA proteīna darbību, ir saistīta ar BRCA mutāciju vēža rezistenci pret platīnu saturošiem ķīmijterapijas līdzekļiem un PARP inhibitoriem, un sastopamība ir lielāka pret platīnu rezistentiem pacientiem nekā pret platīnu jutīgiem pacientiem (ARIEL2 pētījumā attiecīgi 13% un 2%).

Pētījumā tika iesaistīti 349 pacienti Ziemeļamerikā un Dienvidamerikā, Eiropā un Izraēlā. Galvenā efektivitātes populācija (n=325) bija pacientu grupa ar kaitīgām BRCA mutācijām, un pacientu grupa ar BRCA reversīgajām mutācijām, kas noteiktas asins analīzēs, tika izslēgta.

Rezultāti parādīja, ka: (1) Galvenajā efektivitātes populācijā (n=325) pētījums veiksmīgi sasniedza primāro mērķa kritēriju. Salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu (n=105), Rubraca grupā (n=220) bija statistika par primāro mērķa kritēriju InvPFS Nozīmīga nozīmīguma uzlabošanās (vidējais InvPFS: 7, 4 mēneši, salīdzinot ar 5, 7 mēnešiem; HR=0,64; p=0,001). (2) ITT populācijā (n=349) pētījumā tika sasniegts arī primārais mērķa kritērijs. Salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu (n=116), Rubraca grupā (n=233) bija statistiski nozīmīga InvPFS uzlabošanās ( vidējais InvPFS: 7, 4 mēneši, salīdzinot ar 5, 7 mēnešiem; HR=0,67; p=0,002). (3) Pacienti ar BRCA reversīgajām mutācijām veidoja 7% no šajā pētījumā iesaistītajiem pacientiem. Kā jau bija gaidāms, InvPFS rezultāti šiem pacientiem parādīja, ka ieguvums no Rubraca terapijas bija ierobežots.

Šajā pētījumā novērotais Rubraca nekaitīgums ļoti atbilst Amerikas Savienoto Valstu un Eiropas Savienības marķējumam. Pētījumā blakusparādības atbilda zināmajiem Rubraca un ķīmijterapijas drošumiem. No pacientiem, kurus ārstēja ar Rubraca (n=232), visbiežāk (>5%) ≥3. pakāpes blakusparādības (TEAE) ārstēšanas laikā bija anēmija/pazemināts hemoglobīna līmenis (22%), neitropēnija/vidēji smags Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits samazinājās (10%), nogurums/nogurums (8%), trombocitopēnija/trombocitopēnija (8%) un paaugstināts ALAT/ASAT līmenis (8%).

Clovis Oncology prezidents un izpilddirektors Patriks Mahafijs (Patrick J. Mahaffy) sacīja: "ARIEL4 pētījuma dati ir palielinājuši zinātnisko izpratni par Rubraca klīnisko pielietojumu sieviešu ārstēšanā ar BRCA mutāciju pozitīvu progresējošu olnīcu vēzi, salīdzinot ar ķīmijterapiju (ieskaitot platīnu saturošu ķīmijterapiju). Mēs joprojām esam apņēmības pilni paplašināt vēža pacientu ārstēšanas iespējas, un mēs esam priecīgi dalīties ar šiem datiem ar ārstiem un viņu pacientiem, lai palīdzētu uzlabot prognozi sievietēm ar olnīcu vēzi."

Rubraca aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir rukaparibs, kas ir iekšķīgi lietojams, mazas molekulas poli- ADP ribozes polimerāzes (PARP) inhibitors, kas var ievirzīties PARP1, PARP2 un PARP3. Rukaparibs var izmantot DNS labošanas ceļa defektus, lai preferenciāli iznīcinātu vēža šūnas. Šis darbības veids dod zālēm iespēju ārstēt plašu audzēju klāstu ar DNS remonta defektiem. PARP ir saistīts ar plašu audzēju veidu klāstu, īpaši krūts un olnīcu vēzi.

Pašlaik Rubraca ir apstiprinājusi 3 indikācijas: 1) kā vienas zāles terapiju uzturošo terapiju pieaugušiem pacientiem ar atkārtotu olnīcu epitēlija, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi ar daļēju vai pilnīgu platīnu saturošas ķīmijterapijas remisiju; (2) Kā vienas zāles terapija pieaugušiem pacientiem ar olnīcu epitēliju, olvadu vai primāru peritoneālu vēzi, kuri iepriekš saņēmuši 2 vai vairāk ķīmijterapijas veidus un kuriem ir kaitīgas BRCA mutācijas (dzimumšūnas un/vai somatiskas) saistītas olnīcu epitēlija, olvadu vai primāra peritoneāla vēža ārstēšana. (3) Monoterapijā tās lieto, lai ārstētu rezistenci pret metastātisku kastrāciju, kas saņēmusi androgēnu receptoru (AR) virzītu terapiju un taksāna ķīmijterapiju un kam ir kaitīgas BRCA mutācijas (dzimumšūnas un/vai somatiskās šūnas). Pieaugušie pacienti ar prostatas vēzi (mCRPC).