Fintepla (fenfluramīns) Dravet sindroma ārstēšanā 3. fāzes klīniskā fāze: ievērojami samaziniet krampjus!

Zogenix ir farmācijas uzņēmums, kas nodarbojas ar zāļu izstrādi retu slimību ārstēšanai. Nesen uzņēmums paziņoja par Fintepla (fenfluramīna) iekšķīgi lietojamā šķīduma trešās fāzes 3. pētījuma (3. pētījums) pozitīvajiem rezultātiem ar Dravet sindromu saistītas epilepsijas ārstēšanai. Šis pētījums apstiprināja, ka Fintepla 3. fāzes agrīnajos pētījumos (1. un 2. pētījums) būtiski ietekmēja krampju samazināšanos pacientiem ar smagiem, retiem un novājinošiem zīdaiņu krampjiem (1. un 2. pētījums). Tas arī paplašināja Fintepla novērtētās valstis, iekļaujot tajā Japānu. 3. pētījums būs galvenais pētījums, ko uzņēmums plāno iesniegt jaunu zāļu pieteikumu (J-NDA) Japānā 2021. gadā.

Šī gada jūnijā ASV FDA apstiprināja Fintepla iekšķīgi lietojamo šķīdumu CIV pacientiem, kas vecāki par 2 gadiem, lai ārstētu ar Dravet sindromu saistītu epilepsiju. Zāles tika apstiprinātas, izmantojot FDA' prioritātes pārskatīšanas procesu. Pašlaik Fintepla pārskata arī Eiropas Zāļu aģentūra (EMA). 2019. gada martā Zogenix un Nippon Shinyaku panāca ekskluzīvu izplatīšanas līgumu par Fintepla komercializāciju Japānā. Zogenix piegādās produktus uzņēmumam Nippon New Drug Co., Ltd. un būs atbildīgs par Fintepla&# 39 globālo klīniskās attīstības projektu pabeigšanu, tostarp atbalstīs Zogenix&# 39 plānu iesniegt jaunus zāļu pieteikumus Dravet sindroma un Lennox- Gastauta sindroms Japānā.

Dravet sindroms ir reta bērnības epilepsija, kurai raksturīgas biežas un smagas zāļu rezistences lēkmes, ar tām saistītas hospitalizācijas un ārkārtas medicīniskas situācijas, smagi attīstības un kustību traucējumi un pēkšņa negaidīta nāve (SUDEP). Risks palielinās.

Fintepla ir zemas devas fenfluramīna šķidrums, kas var samazināt krampju biežumu, modulējot serotonīna receptora un sigma-1 receptora aktivitāti (sk. Atsauci: fenfluramīns samazina NMDA receptoru mediētus krampjus, pateicoties jauktai aktivitātei pie serotonīna 5HT2A un tā tipa 1 sigmas receptori, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Divi placebo kontrolētu III fāzes klīnisko pētījumu dati (1. un 2. pētījums) parādīja, ka pacientiem, kuru krampjus nevar pietiekami kontrolēt citas zāles, Fintepla ievērojami samazināja krampju biežumu salīdzinājumā ar placebo.

Papildus Dravet sindromam Zogenix izstrādā arī Fintepla krampju ārstēšanai, kas saistīti ar Lennox-Gastaut sindromu (LGS). Dravet sindroms un LGS ir divas reti sastopamas un bieži katastrofālas bērnības epilepsijas. Viņiem raksturīgas agrīnas parādīšanās, dažāda veida krampju lēkmes, augsts krampju biežums, nopietni intelekta pasliktināšanās un grūtības ārstēt. Amerikas Savienotajās Valstīs Fintepla tika piešķirts Breakthrough Drug apzīmējums (BTD) Dravet sindroma ārstēšanai un Bāreņu zāļu apzīmējums (ODD) Dravet sindroma un LGS ārstēšanai.

Fenfluramīna molekulārā struktūra (attēla avots: Wikipedia.org)

3. pētījums ir daudznacionāls, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 3. fāzes pētījums. Kopumā tika reģistrēti 143 bērni un jaunieši ar Dravet sindromu. Šiem pacientiem bija epilepsijas lēkmes, kas nespēja lietot esošos pretepilepsijas līdzekļus. Pilnīga kontrole. Vidējais pacientu vecums bija 9 gadi (diapazons: 2-18 gadi), un vidējais krampju biežums katrā pētījuma grupā bija aptuveni 63 krampji mēnesī.

Pēc 6 nedēļu sākuma novērošanas perioda pacienti tika nejauši sadalīti trīs ārstēšanas grupās: Fintepla 0,7 mg / kg dienā (maksimālā dienas deva 26 mg; n=49), 0,2 mg / kg dienā (n=46), placebo ( n=48). Pētījumā Fintepla vai placebo tika pievienoti katra pacienta pašreizējam pretepilepsijas zāļu režīmam. 2 nedēļu laikā pacients tika titrēts līdz mērķa Fintepla devai un pēc tam 12 nedēļas tika ārstēts ar fiksēto devu.

Rezultāti parādīja, ka pētījums sasniedza savu galveno mērķi: Salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem Fintepla 0,7 mg / kg / dienā grupā krampju lēkmes vidēji mēnesī samazinājās par 64,8% (p< 0,0001).="" vidējais="" ikmēneša="" krampju="" biežuma="" samazinājums="" fintepla="" 0,7="" mg="" kg="" dienā="" grupā="" bija="" 73,7%,="" bet="" placebo="" grupā="" -="">

Pētījuma galvenais sekundārais mērķis ir veikt to pašu salīdzinošo analīzi par zemu Fintepla devu (0,2 mg / kg / dienā) ar placebo. Dati parādīja, ka, salīdzinot ar placebo grupu, pacientiem Fintepla 0,2 mg / kg / dienā grupā krampju lēkmes vidēji mēnesī samazinājās par 49,9% (p< 0,0001).="" kopumā="" šie="" galvenie="" dati="" ļoti="" sakrīt="" ar="" 1.="" pētījuma="" rezultātiem,="" norādot,="" ka="" fintepla="" ir="" devas="" un="" reakcijas="" attiecība,="" ārstējot="" konvulsīvo="" epilepsiju="" dravet="">

Citi galvenie pētījuma sekundārie mērķi ir salīdzināt Fintepla 0,7 mg / kg dienā un 0,2 mg / kg dienā ar placebo šādās jomās: (1) pacientu īpatsvars, kuriem ik mēnesi krampju lēkmes samazinās ≥50%; (2) Visilgākā intervāla bez krampjiem mediāna. Šie rezultāti ir parādīti zemāk esošajā tabulā, kurā iekļauta arī to pacientu īpatsvars, kuriem krampju lēkmes ir samazinājušās ≥75%, kas ir sekundārs efektivitātes rādītājs.

Pētījumā Fintepla kopumā bija labi panesama, un nevēlamās blakusparādības bija vienādas ar 1. un 2. pētījumā novērotajām, un saskaņā ar zināmo Fintepla drošību. Salīdzinot ar placebo grupu, blakusparādību (TEAE) biežums ārstēšanas laikā Fintepla terapijas grupā bija lielāks: 91,7% (n=44) pacientu grupā 0,7 mg / kg / dienā, 0,2 mg / kg dienā 91,3% (n=42) pacientu grupā bija vismaz viens TEAE, salīdzinot ar 83,3% pacientu placebo grupā (n=40). Nopietnu nevēlamu notikumu biežums bija līdzīgs visās trijās grupās: 6,3% (n=3) pacienti grupā 0,7 mg / kg / dienā un 6,5% (n=3) pacienti grupā 0,2 mg / kg / dienā vismaz viens Smaga TEAE, 4,2% pacientu placebo grupā (n=2), ieskaitot vienu placebo pacientu, kurš nomira no SUDEP (pēkšņa epilepsijas nāve). Visā pētījumā perspektīvā sirds drošības uzraudzība parādīja, ka nevienam pētījuma pacientam nebija sirds vārstuļu slimības vai plaušu hipertensijas.