eprenetapopt+venetoclax+Azacitidīns akūtas mieloīdas leikēmijas (AML) TP53 mutantu ārstēšanā: pilnīga remisijas likme 37%!

Aprea Therapeutics nesen paziņoja, ka 1/2 fāzes klīniskais pētījums, kurā tika novērtēts eprenetapopts (APR-246) apvienojumā arvenetoklakssun azacitidīns pirmās rindas TP53 mutantu akūtas mieloīdas leikēmijas (AML) pacientu ārstēšanai sasniedza iepriekš noteiktu primāro mērķa kritēriju – pilnīgu atbildes reakcijas rādītāju (KPR).

eprenetapopt ir mazas molekulas zāles, kas ir pierādīts, lai atjaunotu mutējušo un inaktivēto p53 proteīnu līdz savvaļas tipa p53 uzbūvei un funkcijai, to atkārtoti aktivizētu un izraisītu ieprogrammētu šūnu nāvi cilvēka vēža šūnās.

30 pacientiem, kuru efektivitāti var novērtēt datu analīzes laikā, KPR bija 37%, un pilnīgas remisijas (CR/CRi) visaptverošais atbildes reakcijas rādītājs (CR/CRi) ar CR+ hematoloģiju nepilnīgu atveseļošanos bija 53%. Pētījums sasniedza primāro efektivitātes mērķa kritēriju CRR, kas ir balstīts uz Simona divpakāpju dizainu. Datu pārtveršanas laikā joprojām ir 11 pacienti, kuri turpina ārstēties un turpina sekot līdzi drošībai un efektivitātei.

Uzņēmums plāno apspriest datu kopu ar ASV Pārtikas un zāļu pārvaldi (FDA) 2021. gada otrajā pusē un plāno publicēt pētījuma datus turpmākajās zinātniskajās vai medicīnas konferencēs.

Eyal Attar, MD, Galvenais medicīnas speciālists Aprea Therapeutics, teica: "Mēs esam ļoti apmierināti ar prerenetapot, venetoclax un azacitidīna kombinētās terapijas rezultātiem šajā ļoti grūti ārstējamajā TP53 mutantu AML populācijā. Tā ir nopietna neapmierināta medicīniska vajadzība. Apmierināta pacientu populācija. Pēc tam, kad FDA nesen piešķīra fast track designation (FTD) un zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai apzīmējumu (ODD), šie dati vēl vairāk parāda eprenetapopt potenciālu mieloīdu ļaundabīgu audzēju ārstēšanā."

APR-426 molekulārā struktūra

Akūta mieloleikoze (AML) ir visizplatītākais pieaugušo leikēmijas veids, un tā ir visaugstākā sastopamība cilvēkiem no 60 gadu vecuma. Slimību raksturo patoloģiska, nenobriedusi balto asins šūnu proliferācija, kas pasliktina normālu asins šūnu veidošanos. AML var būt jauns, tas var būt sekundārs citu asins sistēmas slimību progresēšana, vai arī to var izraisīt dažādi iepriekš ārstēti ļaundabīgi audzēji, ko ārstē ar ķīmijterapiju vai staru terapiju. Sekundārā AML prognoze ir sliktāka nekā jaunā AML. TP53 mutācijas ir saistītas ar sliktu vispārējo prognozi. Aptuveni 20% pirmreizēji diagnosticēto AML pacientu, vairāk nekā 30% ar ārstēšanu saistīto AML pacientu un 70-80% pacientu ar sarežģītiem kariotipiem ir TP53 mutācijas.

P53 audzēja slāpētāja gēns ir visizplatītākais mutantu gēns cilvēka audzējos, kas veido aptuveni 50% no cilvēka audzējiem. Šīs mutācijas parasti ir saistītas ar pretvēža zāļu rezistenci un sliktu kopējo dzīvildzi, un tās ir ļoti neapmierinātas medicīniskas vajadzības vēža ārstēšanā.

eprenetapopts (APR-246) ir maza molekula, kas var atjaunot mutantu p53 aktivitāti un izraisīt apoptozi. eprenetapopts ir prodrugs, ko var pārvērst aktīvā savienojumā metilēnhinuklidinons (MQ), kas ir Maikla receptors, kas ar cisteīna palīdzību saistās ar mutantu p53 un atjauno p53 savvaļas tipa konformāciju un funkciju. Ir pierādīts, ka eprenetapopts reaktivē mutējušu un inaktivētu p53 proteīnu, tādējādi izraisot cilvēka vēža šūnu ieprogrammētu nāvi.

eprenetapopt darbības mehānisms

eprenetapopts ir novērojis preklīnisku pretaudzēju aktivitāti dažādos cietos vēža un asins vēža gadījumos, ieskaitot mielodisplastisko sindromu (MDS), akūtu mieloīdo leikēmiju (AML) un olnīcu vēzi. Turklāt ir novērots, ka eprenetapopt ir spēcīga sinerģiska iedarbība ar tradicionālajām pretvēža zālēm (piemēram, ķīmijterapiju), kā arī ar jaunākiem pretvēža līdzekļiem un imūnonkoloģijas kontrolpunktu inhibitoriem.

Papildus preklīniskajiem pētījumiem ir pabeigts 1/2 fāzes klīniskais projekts, kas apstiprināja, ka eprenetapeptam ir laba drošība, bioloģiska un apstiprināta klīniskā atbildes reakcija hematoloģiski ļaundabīgos audzējos un cietos audzējos ar TP53 gēnu mutāciju. Eprenetapopt pamatfāzu klīniskais pētījums apvienojumā ar AZA pirmās izvēles TP53 mutantu MDS ārstēšanai ir pabeigts, bet primārais statistiskais mērķa kritērijs par pilnīgu remisijas rādītāju nav sasniegts. Pašlaik notiek citi eprenetapopt klīniskie pētījumi hematoloģisku ļaundabīgu audzēju un cieto audzēju ārstēšanai.

Amerikas Savienotajās Valstīs FDA mds ārstēšanai ir piešķīrusi eprenetapopt revolucionāru zāļu apzīmējumu (BTD), zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai apzīmējumu (ODD) un paātrinātu apzīmējumu (FTD). Turklāt FDA piešķīra arī eprenetapopt ODD un FTD AML ārstēšanai. Eiropā Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) ir piešķīrusi eprenetapopt arī zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai nosaukumu MDS un AML ārstēšanai.

Papildus eprenetapopt, Aprea ir arī zāles APR-548, kas ir jaunās paaudzes mazo molekulu p53 reaktivators, kas uzrāda augstu perorālo biopieejamību TP53 mutantu vēža šūnu līnijās un ir uzlabojis efektivitāti, salīdzinot ar eprenetapopt. Tas ir efektīvs un parādīja audzēja augšanas inhibīciju in vivo pēc perorālas ievadīšanas audzēju saturošām pelēm.