Šūnu izpēte: izstrādāja jaunas paaudzes augstas efektivitātes zemas toksicitātes IL-15 priekšzāles ar ierobežotu audzēju

Šūnu izpēte tiešsaistē publicēja pētījumu par audzēja nosacītu IL-15 pro-citokīnu, kas aktivizē pretvēža imunitāti ar ierobežotu toksicitāti, ko pabeidza Ķīnas Zinātņu akadēmijas Biofizikas institūta pētnieks Peng Hua un Fu Yangxin, Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centra profesors. Jaunās paaudzes augstas efektivitātes, zemas toksicitātes audzēju ierobežotu IL-15 priekšteču izpēte un izstrāde.

Pašlaik lielākā daļa audzēju imūnterapijas ir vērsta uz imūnsupresīvo signālu bloķēšanu vai imūnstimulējošo signālu aktivizēšanu. Tomēr nopietna ar ārstēšanu saistīta toksicitāte un slikta audzēja kontrole, ko izraisa izplatība, kas nav vērsta uz audzēju, ierobežo imūnterapijas klīnisko pielietojumu. IL-2 ir pleiotropisks citokīns, kas var paplašināt T šūnas un NK šūnas. IL-2 var arī aktivizēt imūnsupresīvas T šūnas (regulējošās T šūnas, Treg), izraisīt efektoru T šūnu nāvi (aktivizācijas izraisīta šūnu nāve, AICD), stimulēt asinsvadu endotēlija šūnas un radīt nopietnas blakusparādības, tāpēc tā nav klīniski lietota. Salīdzinot ar IL-2, IL-15 ir šādas priekšrocības audzēja ārstēšanā: IL-15 var izvairīties no aktivācijas izraisītas šūnu nāves un izraisīt ilgāka mūža atmiņas T šūnu veidošanos un proliferāciju līdzsvara stāvoklī; IL-15 neizvērsīsies Palielināt Treg šūnas; IL-15 neietekmē asinsvadu endotēlija šūnas, lai izraisītu sistēmiskas blakusparādības. Tāpēc IL-15 pašlaik ir potenciāls audzēja imūnterapijas citokīns. Tomēr IL-15 receptori ir plaši ekspresēti perifēros audos, un IL-15 ievadīšana injekcijās var izraisīt toksiskas blakusparādības un ierobežot audzēju terapeitisko efektu. Pamatojoties uz IL-15 imūnmodulējošo aktivitāti, pētnieki pirmo reizi ir izstrādājuši ļoti efektīvu un zemu toksisku pretvēža preparātu-pro-IL-15. Pētnieki savienoja IL-15Rβ ārpusšūnu domēnu ar IL-15 N-galu, izmantojot metāla matricas proteāzes-14 substrāta polipeptīdu (kas ir ļoti izteikts audzēja audos un zems normālos audos), lai atgrieztos. Lai bloķētu IL-15 aktivitāti. Pro-IL-15 atrodas slēgtā stāvoklī perifērijā, lai izvairītos no aktivitātes izdalīšanās un izraisītu toksicitāti; kad zāles nonāk audzēja audos, audzējā augsti izteiktā metaloproteināze-14 sagremo un šķeļ savienojošo peptīdu segmentu, atbrīvo IL-15 aktivitāti un aktivizē pretvēža imunitātes reakciju.

Pro-IL-15 samazina sistēmisko toksicitāti, bloķējot perifēro NK šūnu un T šūnu aktivāciju un paplašināšanos, bet saglabā efektīvu pretvēža spēju. Pro-IL-15 pretvēža iedarbība ir atkarīga no CD8+ T šūnām un efektora molekulas IFN-γ, kas raksturīgi audzējam. Ārstēšana ar Pro-IL-15 ievērojami palielina cilmes šūnām līdzīgās TCF1+Tim-3-CD8+ T šūnas audzēja audos un palīdz pārvarēt imunitātes kontrolpunkta blokādes (ICB) toleranci. Turklāt&"aukstā &"; audzēja modelis ar mazāku imūnsistēmas infiltrāciju, piemēram, TUBO, pro-IL-15 kombinācijā ar tirozīnkināzes inhibitora (TKI) mērķtiecīgu terapiju rada sinerģisku pretvēža terapeitisku efektu, norādot, ka pro-IL-15 palīdz pārvarēt rezistenci pret mērķtiecīgu terapiju. Šis pētījums atrisinās lielo toksisko un blakusparādību problēmu, kas radušās citokīnu klīniskajā pielietojumā, un tai ir svarīga vadošā nozīme, lai pārvarētu imūnsistēmas kontrolpunktu bloķējošo ārstēšanas toleranci un uzlabotu mērķtiecīgu zāļu efektivitāti.