ES apstiprināts Bristol-Myers Squibb JAK2 inhibitors Inrebic

Bristol-Myers Squibb (BMS) nesen paziņoja, ka Eiropas Komisija (EK) ir piešķīrusi pilnu reģistrācijas apliecību Inrebic (fedratinibam), kas ir ļoti selektīvs JAK2 inhibitors primārās mielofibrozes un policitēmijas vera postmielofibrozes, primārās trombocitēmijas, pieaugušiem pacientiem ar mielofibrozi, ar slimību saistītas splenomegālijas (liesas palielināšanās) vai simptomu ārstēšana, ieskaitot pacientus, kuri nav saņēmuši JAK inhibitorus (pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar JAK inhibitoriem), un pacientus, kuri ārstēti ar ruxolitinibu (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte iekšķīgi lietojamo JAK1 / JAK2 inhibitori) (pacienti, kurus ārstē ar JAK inhibitoriem).

Ir vērts pieminēt, ka Inrebic ir pirmais jaunais mielofibrozes līdzeklis Eiropā pēdējo 10 gadu laikā, un tā būs arī pirmā kaulu smadzeņu šķiedra, kas nav veiksmīgi ārstēta ar ruksolitinibu, nepanes ruksolitinibu vai sākotnēji tiek ārstēta ar JAK inhibitoriem. Orālā terapija reizi dienā, kas ievērojami samazina liesas apjomu un simptomu slogu pacientiem ar morfoloģiju. Pēdējo desmit gadu laikā ruksolitinibs nav izmantots, lai ārstētu pacientus ar progresējošu mielofibrozi. Šo reto kaulu smadzeņu slimību raksturo vājums un splenomegālija.

Inrebic iegādājās Bristol-Myers Squibb' Xinji iegāde 74 miljardu ASV dolāru vērtībā. 2019. gada augustā ASV FDA apstiprināja Inrebic lietošanai vidēja riska 2. un augsta riska (vidēji 2. / augsta riska) primārajā vai sekundārajā (postpolicitēmijā vai pēc esenciālās trombocitēmijas) kaulu smadzenēs pieaugušo ārstēšanai pacienti ar fibrozi. Inrebic tika apstiprināts, izmantojot FDA' prioritātes pārskatīšanas procesu, un iepriekš tam tika piešķirts reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu nosaukums. Turklāt Inrebic ir apstiprinājusi arī Kanāda.

Mielofibroze ir nopietna kaulu smadzeņu slimība, kas iznīcina organisma normālu asins šūnu veidošanos. Šis apstiprinājums padara Inrebic par pirmo jauno mielofibrozes medikamentu, ko pagājušajā desmitgadē apstiprinājusi ASV FDA, un pacientiem nodrošinās jaunu perorālas ārstēšanas iespēju reizi dienā. 2011. gadā FDA apstiprināja Novartis / Incyte' JAK1 / JAK2 inhibitoru Jakafi (ruxolitinib) un kļuva par pirmo narkotiku mielofibrozes ārstēšanai, kas tika lietots iekšķīgi divas reizes dienā.

Jāatzīmē, ka Inrebic' informācijai par zāļu izrakstīšanu ir pievienots brīdinājums par melnu lodziņu, kas norāda uz nopietnas un letālas encefalopātijas (smadzeņu bojājuma vai disfunkcijas), tostarp Wernicke&# 39, risku. Klīniskajos pētījumos 1,3% (n=8/608) pacientu, kuri saņēma Inrebic ārstēšanu, attīstījās smaga encefalopātija, no kuriem 0,16% (n=1/608) mira. Wernicke' encefalopātija ir neiroloģiska ārkārtas situācija, ko izraisa tiamīna (B1 vitamīna) deficīts. Pirms Inrebic terapijas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā visiem pacientiem jāpārbauda tiamīna līmenis. Pacienti ar tiamīna deficītu nevar sākt ārstēšanu; tiamīns jāpapildina pirms ārstēšanas. Ja ir aizdomas par encefalopātiju, Inrebic terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk parenterāls tiamīns. Monitorējiet, līdz simptomi izzūd vai uzlabojas, un tiamīna līmenis normalizējas.

Šis apstiprinājums ir balstīts uz JAKARTA un JAKARTA2 pētījumu rezultātiem. Šo divu pētījumu pētnieks Dr Claire Harrison, MD, hematoloģijas profesore Guy un St Thomas National Health Trust Londonā, teica:" Mielofibroze ir nopietna kaulu smadzeņu slimība, kas parasti novājina cilvēkus. Ir tikai viena apstiprināta ārstēšanas shēma. Klīniskie dati rāda, ka ārstēšana ar Inrebic rada klīniski nozīmīgu liesas tilpuma un simptomu samazināšanos pacientiem, kuri ir ārstēti ar ruksolitinibu un ir progresējuši vai vēl nav saņēmuši JAK inhibitoru terapiju. Eiropas Savienībā aptuveni ik pēc 10 gadiem gadā Katram no 10 000 cilvēku tiek diagnosticēta mielofibroze, un šodienas apstiprinājums nodrošina jaunu svarīgu iespēju pacientiem, kuriem joprojām steidzami nepieciešama jauna terapija."

Inrebic attīstības projekts sastāv no vairākiem pētījumiem (ieskaitot III fāzes klīnisko pētījumu JAKARTA un II fāzes klīnisko pētījumu JAKARTA2). Kopumā 608 pacienti ir saņēmuši vismaz vienu ārstēšanu (devu diapazons: no 30 mg līdz 800 mg), no kuriem 459 mielofibrozes pacienti, tostarp 97 pacienti, kuri iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar Jakafi.

ES apstiprinājums ir balstīts uz JAKARTA un JAKARTA2 pētījumu rezultātiem. JAKARTA ir randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 289 pacienti ar primāru vai sekundāru mielofibrozi, kuri iepriekš nav ārstēti ar JAK inhibitoriem. Tajā novērtēja divas Inrebic devas (400 mg un 500 mg), salīdzinot ar placebo efektivitāti un drošību. Rezultāti parādīja, ka pēc sestā ārstēšanas cikla beigām 37% (n=35/96) pacientu Inrebic 400 mg devas grupā liesas tilpums samazinājās par ≥35%, salīdzinot ar sākotnējo, un par 40% (n=35/96). 36/89) pacientiem bija vispārēji mielofibrozes simptomi. Rezultāti tika uzlaboti par ≥50%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, un placebo grupā bija 1% (n=1/96) un 9% (n=7/81), un dati bija statistiski nozīmīgi atšķirīgi (abi pGG lt; 0,0001).

JAKARTA2 ir vienas grupas atklāts pētījums, kurā piedalījās 97 pacienti ar primāru vai sekundāru mielofibrozi un kuri iepriekš tika ārstēti ar Jakafi, lai novērtētu Inrebic (sākuma deva 400 mg) efektivitāti un drošību. Rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar Inrebic uzrādīja klīniski nozīmīgu atbildes reakciju. Starp pacientiem, kuriem bija nodoms ārstēties (ITT, n=97), pēc sestā ārstēšanas cikla liesas tilpums samazinājās par ≥35% 31% pacientu. No šiem 97 pacientiem 79 (81%) atbilda šaurākiem Džakafi pretestības vai neiecietības kritērijiem. Šajā kohortā to pacientu īpatsvars, kuriem liesas tilpums samazinājās par ≥35% 6. cikla beigās, bija 30% (95% TI: 21, 42), kas atbilda ITT populācijā novērotajam atbildes reakcijas līmenim. Turklāt ITT populācijā (95% TI: 18, 37) un stenozes kritērija analīzē iekļautajos pacientiem (95% TI: 17, 39) pacientu īpatsvars ar simptomu remisijas līmeni ≥ 50% bija 27%.

Fedratiniba molekulārā struktūra (attēla avots: Wikipedia)

Inrebic aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir fedratinibs, kas ir perorāls kināzes inhibitors, kas ir aktīvs pret savvaļas tipa un ar mutāciju aktivētu ar Janus saistīto kināzi 2 (JAK2) un FMS līdzīgo tirozīna kināzi 3 (FLT3). fedratinibs ir selektīvs JAK2 inhibitors. Salīdzinājumā ar ģimenes locekļiem JAK1, JAK3 un TYK2 tam ir lielāka inhibējošā iedarbība uz JAK2. Patoloģiska JAK2 aktivācija ir saistīta ar mieloproliferatīviem audzējiem (MPN), ieskaitot mielofibrozi un policitēmiju.

Šūnu modeļos, kas izsaka mutācijas, lai aktivizētu JAK2 vai FLT3, fedratinibs var samazināt signāla pārveidotāju un transkripcijas aktivatoru (STAT3 / 5) fosforilēšanu, inhibēt šūnu proliferāciju un izraisīt šūnu apoptotisko nāvi. JAK2V617F vadītajā mieloproliferatīvās slimības peles modelī fedratinibs bloķēja STAT3 / 5 fosforilēšanu, uzlaboja izdzīvošanu un uzlaboja ar slimību saistītus simptomus, ieskaitot leikopēniju, hematokrītu, splenomegāliju un fibrozi.