Perorālās GnRH receptoru antagonistu relugoloksa savienojumu tabletes: ievērojami uzlabo menorāģiju un sāpes!

Pfizer un Myovant Sciences nesen paziņoja, ka viņi novērtēs divus 3. fāzes pētījumus ar relugolix savienojumu tabletēm (relugolix 40 mg, estradiols 1, 0 mg, norethindrona acetāts 0, 5 mg) vienu reizi dienā dzemdes fibroīdu (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) ārstēšanā. Kā minēts iepriekš, šie divi pētījumi sasniedza menstruālā zuduma remisijas primāro mērķa kritēriju un tajā pašā laikā sasniedza 6 no 7 galvenajiem sekundārajiem mērķa lēmeņiem. Relugolix kombinētās tabletes arī saglabāja kaulu blīvumu, kas salīdzināms ar placebo, kas bija 24 nedēļas. Daļa drošības labi panesamā.

Divi visbiežāk sastopamie dzemdes fibroīdu simptomi ir menorāģija (HMB) un sāpes. Relugolix savienojumu tabletes lieto mutiski vienu reizi dienā, un asv un Eiropas regulatīvās aģentūras pašlaik tās pārskata, lai ārstētu vidēji smagus vai smagus simptomus, kas saistīti ar dzemdes fibroīdiem sievietēm. Amerikas Savienotajās Valstīs Recepšu zāļu lietošanas maksas likuma (PDUFA) termiņš ir 2021. gada 1. jūnijs. Ja relugolix saliktās tabletes tiks apstiprinātas, tās nodrošinās vienas dienas ārstēšanas plānu sievietēm ar dzemdes fibroīdiem.

Dzemdes fibroīdu III fāzes LIBERTY projekts ietver 2 distanču, atkārtotus iii fāzes klīniskos pētījumus (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Tika iesaistīti sievietes ar dzemdes fibroīdiem ar menorāģiju, un relugoloksa savienojuma tabletes tika novērtētas 24 ārstēšanas nedēļas. Piemērotiem pacientiem, kas pabeiguši 2 pētījumus, ir iespēja tikt iekļautiem pozitīvā ārstēšanas pagarinājuma pētījumā. Pētījuma pagarinājumā visi pacienti saņem 28 nedēļu relugoloksa savienojumu tablešu terapiju, tas ir, kopējais ārstēšanas periods ir 52 nedēļas. Mērķis ir novērtēt ārstēšanas drošību un efektivitāti ilgtermiņā. Pēc 52 nedēļu kopējā ārstēšanas perioda beigām atbilstošie pacienti var izvēlēties piedalīties otrajā 52 nedēļu ilgais nejaušības atcelšanas pētījumā, kura mērķis ir sniegt 2 gadu drošuma un efektivitātes datus par relugoloksa savienojumu tabletēm un novērtēt uzturošo terapiju. Visos pētījumos atbildes reakcija uz ārstēšanu tika definēta šādi: vērtējot pēc sārmainā hemoglobīna metodes, pēdējo 35 ārstēšanas dienu laikā menstruālais asins zudums samazinājās par 80 ml, salīdzinot ar sākumstāvokli, un samazinājās par ≥50%, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Rezultāti parādīja, ka gan LIBERTY 1, gan LIBERTY 2 pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

2 pētījumos 6 no 7 galvenajiem sekundārajiem mērķa lēmeņiem, kas tika mērīti 24. nedēļā, sasniedza statistisku nozīmīgumu, tai skaitā: menstruālā asins zuduma, amenorejas, sāpju mazināšanās sievietēm ar sākotnējām sāpēm, asiņošanu un diskomforta skalu iegurnī Uzlaboti rādītāji, samazināts dzemdes tilpums (viss p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

Dati arī parādīja, ka divu pētījumu beigās kaulu minerālā blīvuma izmaiņas relugolix grupā un placebo grupā bija salīdzināmas; saskaņā ar duālās enerģijas rentgenstaru absorbcijas (DXA) novērtējumu, 24 ārstēšanas nedēļas, relugolix grupa un placebo grupa Kaulu blīvuma izmaiņu sadalījums (ieskaitot galējības) ir līdzīgs. Kopējais nevēlamo blakusparādību biežums relugolix un placebo grupās arī ir salīdzināms (attiecīgi 62%, salīdzinot ar 66%, 60% pret 59%), ieskaitot karstuma mirgošanu (attiecīgi 11%, salīdzinot ar 8%, 6% pret 4%) . Šajos divos pētījumos relugoloksa grupā grūtniecība nav iestājusies.

Atklātajā pētījumā tika sasniegts arī primārais mērķa kritērijs: pēc viena ārstēšanas gada relugoloksa grupā atbildes reakcijas rādītājs bija 87, 7%, kas liecina par LIBERTY 1 un LIBERTY 2 novērotās atbildes reakcijas noturību. Turklāt menstruālais asins zudums sievietēm samazinājās vidēji par 89, 9%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. DXA novērtē reizi trijos mēnešos, un kaulu blīvuma izmaiņas viena gada ārstēšanas periodā atbilst LIBERTY 1 un LIBERTY 2 pētījumiem. Sievietēm, kuras vienu gadu saņēma relugolix, blakusparādību biežums pārsniedza 10%, un vienīgais blakusparādību gadījumu skaits, kas pārsniedza placebo grupu, pēc 6 mēnešiem bija pietvīkums.

2020. gada decembrī Pfizer un Myovant Sciences panāca 4,2 miljardu ASV dolāru vērtu sadarbības līgumu, lai attīstītu un komercializētu relugolix Amerikas Savienotajās Valstīs un Kanādā onkoloģijas un sieviešu veselības jomā. Pfizer iegūs arī ekskluzīvas tiesības komercializēt relugolix onkoloģijai ārpus ASV un Kanādas (izņemot dažas Āzijas valstis).

Relugolix ir iekšķīgi lietojams gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnRH) receptoru antagonists, kas kavē testosterona veidošanos testosterona veidošanos testosteronā - hormonā, kas stimulē prostatas vēža šūnu augšanu. Turklāt relugolix var arī samazināt olnīcu estradiola ražošanu, bloķējot GnRH receptorus hipofīzes. Ir zināms, ka šis hormons stimulē dzemdes fibroīdu augšanu un endometriozi.

relugolix izstrādāja Takeda, un Myovant Sciences (uzņēmums, ko izveidoja Roivant un Takeda) ekskluzīvo globālo licenci ieguva 2016. gada jūnijā, izņemot Japānu un citas Āzijas valstis. Japānā relugolix tika apstiprināts 2019. gada janvārī un tirgots ar zīmolu Relumina, lai uzlabotu šādus dzemdes fibroīdu izraisītus simptomus: menorāģiju, sāpes vēdera lejasdaļā, muguras sāpes un anēmiju.

Pašlaik Myovant izstrādā iekšķīgi lietojamas relugoloksa tabletes (120 mg) vienu reizi dienā progresējoša prostatas vēža ārstēšanai. 2020. gada 18. decembrī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja Orgovyx (relugolix, 120 mg tabletes) pieaugušo pacientu ar progresējošu prostatas vēzi ārstēšanai.

Ir vērts pieminēt, ka Orgovyx ir pirmais un vienīgais perorālais GnRH receptoru antagonists, ko APSTIPRINĀJUSI ASV FDA progresējoša prostatas vēža ārstēšanai. Zāles tika apstiprinātas prioritārās pārskatīšanas procesā. HERO 3. fāzes pētījumā relugolksa terapijas remisijas rādītājs bija 96, 7%, kas bija ievērojami labāks nekā leuprolīda acetātam (88, 8%), vienlaikus samazinot nozīmīgu kardiovaskulāru blakusparādību (MACE) risku par 54%.

Turklāt Myovant izstrādā arī iekšķīgi lietojamas relugoloksa savienojumu tabletes (relugolix 40 mg, estradiols 1, 0 mg, norethindrona acetāts 0, 5 mg) vienu reizi dienā, lai ārstētu dzemdes fibroīdus un endometriozi. Pašlaik ASV FDA pārskata relugolix savienojumu tabletes dzemdes fibroīdu sieviešu ārstēšanai. Plānotais darbības datums ir 2021. gada 1. jūnijs. Sagaidāms, ka relugolix savienojumu tabletes endometrija vēža ārstēšanai 2021. gada pirmajā pusē iesniegs jaunu zāļu pieteikumu ASV Fda.