ASV FDA piešķīra Novartis STAMP inhibitora Asciminib 2 izrāviena zāļu kvalifikāciju!

Novartis nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir piešķīrusi mērķtiecīgu pretvēža zāļu asciminibu (ABL001) ar divām zāļu izrāviena kvalifikācijām (BTD): TKI) ārstēšana, Filadelfijas hromosomu pozitīvi hroniskas mieloleikozes (Ph + CML-CP) pieaugušie pacienti; (2) Ph + CML-CP pieaugušo pacientu ar T315I mutāciju ārstēšanai.

Lai gan hroniskas mielogēnās leikēmijas (HML) ārstēšana pēdējās desmitgadēs ir guvusi lielu progresu, dažiem ārstētiem pacientiem ir grūti sasniegt ārstēšanas mērķus zāļu rezistences un neiecietības dēļ. Tā kā ir palikušas dažas ārstēšanas iespējas, pacientiem, kas atrodas pēcapstrādē, var būt risks progresēt.

Asciminib ir STAMP inhibitors, kuram ASV FDA iepriekš ir piešķīrusi Fast Track Status (FTD). Zāles ir zāles, kas īpaši vērstas uz BCR-ABL1 olbaltumvielu miristoila kabatu (STAMP), kas bloķē BCR-ABL1 neaktīvā konformācijā. Pašlaik tirgū esošās konkurējošās zāles tiek kombinētas ar BCR-ABL1 proteīna ATP saistīšanās vietu. Askiminibs darbojas, iedarbojoties uz citu kināzes daļu, ABL miristoila kabatu.

Kā STAMP inhibitors asciminibs var pārvarēt mutācijas BCR-ABL1 ATP saistīšanās vietā, kas var palīdzēt atrisināt TKI rezistenci vēlākā CML ārstēšanā un var atrisināt aktivitāti ārpus mērķa, tādējādi uzlabojot pacientu prognozi. Pašlaik Novartis veic vairākus klīniskos pētījumus, lai novērtētu asciminibu pacientiem ar CML, kuri saņēmuši vairākas terapijas, kā arī citiem TKI nesen diagnosticētu CML pacientu ārstēšanai.

FDA piešķīra asciminib BTD, pamatojoties uz: (1) III fāzes ASCEMBL pētījuma rezultātiem, kas tika veikts pieaugušiem pacientiem ar Ph + CML-CP, kuri ir izturīgi vai nepanesami vismaz pret 2 TKI. Tika salīdzināti asciminibs un Bosulifs (bosutinibs, Bosu Tinib, Pfizer produkts); (2) I fāzes pētījuma rezultāti, kurā piedalījās Ph + CML pacienti, no kuriem dažiem ir T315I mutācija.

Šo divu pētījumu rezultāti ir paziņoti Amerikas Hematoloģijas biedrības (ASH) 2020. gada sanāksmē. Novartis plāno iesniegt mārketinga pieteikumu par asciminibu 2021. gada pirmajā pusē izskatīšanai FDA Onkoloģijas izcilības centra reāllaika onkoloģijas pārskata projekta ietvaros.

Asciminiba ķīmiskā struktūra (attēla avots: medchemexpress.cn)

Pēdējos gados CML ārstēšana ir guvusi panākumus. Ārstējot Ph {0}} CML pacientus, klīnicisti var izvēlēties starp dažiem TKI, tostarp Novartis Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) un Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Lielākā daļa pacientu, kas saņem zāļu terapiju, pēc 10 gadiem joprojām ir dzīvi, bet viņiem joprojām ir slimības progresēšanas risks.

Kaut arī pacienti, kuri ir izturīgi pret sākotnējo ārstēšanu, var pāriet uz citu TKI (ti, secīgu TKI terapiju), daudzas apstiprinātas terapijas ir vērstas uz to pašu ATP saistīšanās vietu ABL1 kināzē. Šo terapiju līdzība nozīmē, ka mutācijas vienā kināzes reģionā var padarīt daudzas zāles neefektīvas. Citiem vārdiem sakot, secīga TKI ārstēšana var būt saistīta ar paaugstinātu zāļu rezistenci un neiecietību.

3. fāzes ASCEMBL pētījums tika veikts ar Ph + CML-CP pacientiem, kuri bija izturīgi vai nepanesami vismaz pret diviem TKI. Pētījumā nejauši tika izraudzīti 233 pacienti, kuri saņēma asciminibu (40 mg divas reizes dienā, n=157) vai Bosulif (500 mg vienu reizi dienā, n=76).

Dati parādīja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa punktu: 24. ārstēšanas nedēļā, salīdzinot ar Bosulif grupu, asciminiba grupas galvenais molekulārās atbildes ātrums (MMR) gandrīz divkāršojās (25,5% pret 13,2%; abas grupas p=0,029). Turklāt 24. ārstēšanas nedēļā pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas līmenis asciminiba grupā bija augstāks nekā Bosulif grupā (CCyR: 40,8% pret 24,2%), un dziļās molekulārās atbildes līmenis (DMR) bija lielāks: 10,8% asciminiba grupā 8,9% pacientu sasniedza MR4 un MR4,5, salīdzinot ar 5,3% un 1,3% Bosulif grupā.

3. pakāpes nevēlamo notikumu (AE) sastopamība asciminiba grupā un Bosulif grupā bija attiecīgi 50,6% un 60,5%. Asciminiba grupā to pacientu īpatsvars, kuri pārtrauca ārstēšanu nevēlamu notikumu dēļ, bija 5,8%, salīdzinot ar 21,1% Bosulif grupā. Līdzīgi nevēlamo notikumu, kuriem nepieciešama devas pārtraukšana un / vai devas pielāgošana, biežums asciminiba grupā bija mazāks nekā Bosulif (37,8% pret 60,5%). ASH ikgadējās sanāksmes datu beigās lielākā daļa pacientu asciminiba grupā, salīdzinot ar Bosulif grupu, joprojām saņēma ārstēšanu (61,8% pret 30,3%).

Asciminiba grupā visbiežāk ≥3 pakāpes (sastopamība> 10%) nevēlamās blakusparādības bija trombocitopēnija (17,3%) un neitropēnija (14,7%), savukārt Bosulif grupā paaugstināta alanīna aminotransferāzes (ALAT) koncentrācija (14,5%), neitropēnija (11,8%) un caureja (10,5%). Divi pacienti (1,3%) asciminiba grupā (išēmisks insults un artēriju embolija) nomira; Bosulif grupā nomira viens (1,3%) pacients (ar septisku šoku). Biežākās blakusparādības (visas pakāpes; ≥20%): trombocitopēnija (28,8%) un neitropēnija (21,8%) asciminiba grupā, caureja (71,1%) un slikta dūša (46,1%) Bosulif grupā, paaugstināta ALAT (27,6) vemšana (26,3%), izsitumi uz ādas (23,7%), paaugstināta aspartāta aminotransferāzes koncentrācija (21,1%), neitropēnija (21,1%) un trombocitopēnija (18,4%).