Jaunu perorālo PI3Kδ / CK1-ε dubulto inhibitoru Ukoniq paaudzi ir apstiprinājusi ASV FDA!

TG Therapeutics ir biofarmācijas uzņēmums, kas nodarbojas ar novatorisku terapiju izstrādi pacientiem ar B šūnu izraisītām slimībām. Nesen uzņēmums paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir paātrinājusi Ukoniq (umbralisib, 200mg tablešu) apstiprināšanu ārstēšanai: (1) ir saņēmusi vismaz vienu recidīvu vai ugunsizturīgu materiālu, pamatojoties uz anti-CD20 shēmu. zonas limfoma (MZL); (2) Pieaugušie pacienti ar recidivējošu vai refraktāru folikulāru limfomu (FL), kuri ir saņēmuši vismaz 3 sistēmiskas terapijas. Attiecībā uz medikamentiem ieteicamā Ukoniq deva ir 800 mg (4 tabletes), lietojot vienu reizi dienā iekšķīgi kopā ar ēdienu.

Ir vērts pieminēt, ka Ukoniq ir pirmā un vienīgā perorālā, vienu reizi dienā lietojamā fosfoinozidīd-3-kināze δ (PI3K-δ) un kazeīnkināze 1, kas apstiprināta recidivējošu / ugunsizturīgu MZL un FL ārstēšanai. -ε (CK1-ε) duālais inhibitors. Pamatojoties uz kopējās atbildes reakcijas (ORR) datiem no 2. fāzes UNITY-NHL pētījuma (NCT02793583), Ukoniq saņēma paātrinātu apstiprinājumu. Turpmāka šo indikāciju apstiprināšana būs atkarīga no klīnisko ieguvumu pārbaudes un apraksta apstiprinošajos pētījumos. Starp divām indikācijām MZL indikācijai tika piešķirta prioritārā pārbaude. Turklāt Ukoniq iepriekš tika piešķirts izrāviena zāļu apzīmējums (BTD) MZL ārstēšanai un reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu apzīmējums (ODD) MZL un FL ārstēšanai.

TG Therapeutics izpilddirektors un izpilddirektors Maikls S. Veiss sacīja:" Ukoniq' apstiprinājums šodien ir vēsturiska diena mūsu uzņēmumam. Šis ir pirmais apstiprinājums, ko esam saņēmuši. Mēs esam ļoti gandarīti par iespēju integrēt jaunos PI3K-δ un CK1 -ε inhibitorus, kas izraisa recidivējušus / refraktārus MZL un FL pacientus."

Dr Nathan Fowler, UNITY-NHL pētījuma MZL& FL kohorta pētniecības priekšsēdētājs un Teksasas Universitātes MD Andersona vēža centra medicīnas profesors, teica:" Neskatoties uz progresu ārstēšanā, MZL un FL joprojām ir neārstējamas slimības. Pacientiem, kuriem pēc iepriekšējās ārstēšanas ir recidīvs. Ārstēšanas iespējas ir ierobežotas, un nav skaidra aprūpes standarta. Ar umbralisiba apstiprinājumu mums tagad ir mērķtiecīga, iekšķīgi lietojama iespēja vienu reizi dienā, nodrošinot pacientiem jaunu ārstēšanas iespēju, kā arī lai apkarotu šos. Slimība rada jaunas cerības."

Šis apstiprinājums ir balstīts uz datiem no divām vienas rokas kohortām UNITY-NHL 2.b fāzes izmēģinājumā. UNITY-NHL ir daudzcentru atklāts 2.b fāzes pētījums. Divas kohortas novērtēja Ukoniq kā monoterapiju 69 pacientiem ar recidivējošu / refraktāru MZL (iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu terapiju, ieskaitot anti-CD20 protokolu), 117 pacientiem ar recidivējošu / refraktāru FL (iepriekš bija saņēmuši vismaz 2 sistēmiskas terapijas, tai skaitā anti -CD20 monoklonālā antiviela un alkilējošais līdzeklis). Katra kohorta grupa sasniedza primāro vispārējās atbildes reakcijas rādītāju (ORR) un sasniedza 40–50% korporatīvās mērķa vadlīnijas, ko apstiprināja Neatkarīgā pārskata komiteja (IRC).

Dati no MZL kohortas parādīja, ka ORR bija 49%, no kuriem pilnīgas atbildes reakcijas līmenis (CR) bija 16%, daļējas atbildes reakcijas līmenis (PR) bija 33% un atbildes reakcijas vidējais ilgums (DOR) vēl nebija sasniegts. FL kohortas dati parādīja: ORR bija 43%, no kuriem CR bija 3,4%, PR bija 39%, un vidējais DOR bija 11,1 mēnesis. Pētījumā Ukoniq bija labi panesams un drošs.

Ukoniq aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir umbralisib, kas ir iekšķīgi lietojams PI3Kδ un CK1-ε divējādas darbības inhibitors vienu reizi dienā, kas var ļaut tam pārvarēt dažas no tolerances problēmām, kas saistītas ar PI3Kδ inhibitoru pirmo paaudzi. Fosfatidilinozitol-3 kināze (PI3K) ir enzīmu klase, kas iesaistīta šūnu proliferācijā un izdzīvošanā, šūnu diferenciācijā, intracelulārā transportā un imunitātē. PI3K ir četri apakštipi (α, β, δ un γ), starp kuriem δ apakštips ir stipri izteikts hematopoētiskās izcelsmes šūnās un bieži vien ir saistīts ar B-šūnu saistītu limfomu.

Umbrasibam ir nanomolāra iedarbība uz PI3K delta apakštipu, un tam ir augsta selektivitāte pret alfa, beta un gamma apakštipiem. Umbralisibs arī unikāli inhibē kazeīna kināzi 1-ε (CK1-ε), kam var būt tieša pretvēža iedarbība, un tas var arī modulēt T šūnu aktivitāti, kas saistīta ar imūnsistēmas izraisītiem nelabvēlīgiem notikumiem, kas novēroti iepriekšējos PI3K inhibitoros.

Pašlaik apstiprinātie PI3Kδ inhibitori ir saistīti ar autoimūnas izraisītu toksicitāti, piemēram, aknu toksicitāti, plaušu toksicitāti un kolītu. Salīdzinot ar apstiprinātajiem PI3K inhibitoriem, umbralisib' specifiskuma atšķirība, tā unikālā inhibējošā iedarbība uz CK1-ε un tās unikālā un patentētā ķīmiskā struktūra var būt atšķirīgas PI3K inhibitoru klasē.

Umbralisibs ir pierādījis savu darbību preklīniskos modeļos un ļaundabīgo hematoloģisko audzēju klīniskajos pētījumos. Pašlaik IIb un III fāzes pētījumos ar CLL un NHL pacientiem turpina novērtēt umbralisiba terapeitisko potenciālu.

Papildus umbralisibam TG izstrādā arī monoklonālu antivielu narkotiku ublituksimabu (TG-1101), kas ir glikoģenerēta himēriska IgG1 monoklonāla antiviela, kas vērsta uz CD20. Pašlaik notiek III fāzes klīniskā attīstība, lai novērtētu vēža ārstēšanu. (Hroniskas limfoleikozes [CLL], ne-Hodžkina limfomas [NHL]) un ar vēzi nesaistītu (multiplās mielomas [MM]) indikācijas.

Turklāt TG ir vairāki aktīvi, kas iekļuvuši I fāzes klīniskajos pētījumos, tostarp PD-L1 monoklonālā antiviela TG-1501, kovalenti saistītā Bruton' tirozīna kināzes (BTK) inhibitors TG-1701 utt.