Pirmais DPP1 inhibitors Brensokatibs ievērojami samazina plaušu saasināšanās risku!

Insmed ir globāls biofarmācijas uzņēmums, kas nodarbojas ar smagu retu slimību pacientu dzīves maiņu. Nesen uzņēmums paziņoja, ka New England Journal of Medicine (NEJM) ir publicēti II fāzes WILLOW pētījuma, kurā novērtēts brensokatibs (agrāk pazīstams kā INS1007) non-cistiskās fibrozes bronhektāzes (NCFBE), galīgie rezultāti [sk. :DPP-1 inhibitora Brensokatiba 2. fāzes pētījums bronhektāzēs]. Jauni dati no pētniecības apakšgrupas analīzes tika paziņoti arī 2020. gada Eiropas Elpošanas ceļu sabiedrības (ERS) gadskārtējās sanāksmes tiešsaistes sanāksmē tajā pašā dienā.

brensokatibs ir jauns, pirmās klases iekšķīgi lietojams, atgriezenisks, dipeptidilpeptidāzes 1 (DPP1) inhibitors, kas pašlaik tiek izstrādāts bronhektāzes un citu iekaisuma slimību ārstēšanai. Amerikas Savienotajās Valstīs brensokatibam ir piešķirts zāļu izrāviena sasniegums (BTD) pieaugušo NCFBE ārstēšanai un slimības pasliktināšanās mazināšanai. Pašlaik NCFBE nav īpašas ārstēšanas.

WILLOW pētījuma rezultāti parādīja, ka, salīdzinot ar placebo, brensokatibs pacientiem ar NCFBE ievērojami samazināja plaušu saasināšanās risku. Ņemot vērā iekaisuma, plaušu bojājumu un infekcijas apburto loku un pašreizējo apstiprināto zāļu trūkumu, šie atklājumi ir kritiski.

WILLOW ir globāls, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts II fāzes pētījums, kurā tika novērtēta brensokatiba efektivitāte un drošība, ārstējot pieaugušus pacientus ar NCFBE. Rezultāti parādīja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa punktu: salīdzinot ar placebo, divas brensokatiba devas (10 mg un 25 mg) 24 nedēļu (6 mēnešu) ārstēšanas periodā ievērojami pagarināja laiku līdz pirmajai plaušu paasinājumam (10 mg grupa p=0,03; 25 mg grupa p=0,04). Jebkurā izmēģinājuma laikā 10 mg grupai bija par 42% mazāks paasinājuma risks salīdzinājumā ar placebo grupu (HR=0,58, p=0,03), un 25 mg grupā bija par 38% mazāks paasinājuma risks salīdzinājumā ar placebo grupā (HR=0,62, p=0,046).

Turklāt brensokatibs arī ievērojami samazināja plaušu paasinājumu biežumu salīdzinājumā ar placebo (pētījuma galvenais sekundārais mērķa kritērijs). Konkrētie dati ir šādi: Salīdzinot ar placebo grupu, plaušu saasināšanās biežums 10 mg un 25 mg grupā tika samazināts attiecīgi par 36% (p=0,04) un 25% (p=0,17). Turklāt 24 nedēļu ārstēšanas periodā aktīvās neitrofilo elastāzes (NE) koncentrācija krēpās bija atkarīga no devas, salīdzinot ar placebo.

Svarīgi, ka apakšgrupas pētījumu rezultāti, pamatojoties uz vecumu, sākotnējo NE koncentrāciju, iepriekšējo paasinājumu vēsturi, bronhektāzes smaguma indeksu un plaušu funkciju, ir konsekventi. NEJM raksta vadošais autors Dr. Džeimss Chalmers, elpošanas medicīnas profesors un konsultējošais ārsts Dandijas Universitātes Medicīnas skolā Apvienotajā Karalistē, sacīja:" WILLOW pētījums parādīja, ka pacientiem ar NCFBE, kuriem ir anamnēzē ir bijuši bieži paasinājumi, ārstēšana ar brensokatibu ievērojami paildzina laiku līdz pirmajam paasinājumam. Tas samazina arī saasināšanās risku visā ārstēšanas periodā. Salīdzinot ar placebo, arī paasinājuma biežums gadā ir mazāks. Ņemot vērā apstiprināto zāļu terapijas trūkumu, lai mazinātu galveno saslimstības un mirstības cēloni pacientiem ar bronhektāzi, šie rezultāti ir kritiski. Rezultāti arī apstiprina jauno brensokatiba darbības mehānismu un uzsver potenciālos ieguvumus, samazinot neitrofilo serīna proteāzes aktivitāti."

Papildus NEJM publicētajiem pētījumu rezultātiem ERS starptautiskajā konferencē tika paziņoti jauni WILLOW pētījumu dati. Apakšgrupu analīze parādīja, ka pacientu apakšgrupā, kas tika analizēta, pamatojoties uz sākotnējo slimības smagumu, Pseudomonas aeruginosa infekciju un krēpu NE koncentrāciju, brensokatibs turpināja pagarināt laiku līdz pirmajai saasinājumam un samazināt paasinājuma pakāpi. Turklāt brensokatibs samazina visu trīs neitrofilo serīna proteāžu (NSP) (NE, proteāzes 3 un katepsīna G) koncentrāciju krēpās.

WILLOW pētījumā brensokatibs parasti bija labi panesams. Nevēlamo notikumu biežums, kas izraisīja pacientu, kuri ārstēti ar placebo, brensokatibu 10 mg un 25 mg, pārtraukšanu bija attiecīgi 11%, 7% un 7%. Visbiežāk novērotās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar brensokatibu, bija klepus, galvassāpes, palielināta krēpas, aizdusa, infekcijas bronhektāzes paasinājums un caureja.

Non-cistiskā fibrozes bronhektāze (NCFBE) ir nopietna hroniska plaušu slimība, kurā bronhi ir pastāvīgi paplašināti infekcijas, iekaisuma un plaušu audu bojājumu dēļ. Slimību raksturo bieža plaušu stāvokļa pasliktināšanās, kurai nepieciešama antibiotiku ārstēšana un / vai hospitalizācija. Slimības simptomi ir hronisks klepus, pārmērīga krēpu sekrēcija, elpas trūkums un atkārtotas elpošanas ceļu infekcijas, kas var pasliktināt pamatslimību. NCFBE ietekmē apmēram 340 000 līdz 520 000 pacientu Amerikas Savienotajās Valstīs. Pašlaik ASV, Eiropā un Japānā NCFBE nav īpašas ārstēšanas.

brensokatibs ir mazas molekulas perorālas atgriezeniskas dipeptidilpeptidāzes I (DPP1) inhibitors, ko Insmed izstrādājis bronhektāzes ārstēšanai. DPP1 ir ferments. Kad kaulu smadzenēs veidojas neitrofīli, tas ir atbildīgs par neitrofilo serīna proteāžu (NSP), piemēram, neitrofilo elastāzes, aktivizēšanu.

Neitrofīli ir visizplatītākais balto asins šūnu veids, un tiem ir svarīga loma patogēnu iznīcināšanā un iekaisuma regulēšanā. Hroniskas iekaisīgas plaušu slimības gadījumā neitrofīli uzkrājas elpceļos, izraisot pārmērīgu NSP darbību, izraisot plaušu iznīcināšanu un iekaisumu. brensokatibs var mazināt iekaisuma slimību, piemēram, bronhektāzes, bojājumus, inhibējot DPP1 un tā NSP aktivāciju.

Insmed plāno uzsākt brensokatiba III fāzes projektu bronhektāzes ārstēšanā 2020. gada otrajā pusē.