Takeda Maribavir 3. fāzes klīniskie panākumi

Takeda nesen paziņoja jaunākos TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) pētījuma 3. fāzes datus 2021. gada transplantācijas un šūnu terapijas (TCT) konferencē. Pētījums tiek veikts refraktāru transplantātu saņēmējiem ar vai bez rezistences pret zālēm (R/R) citomegalovīrusa (CMV) infekcijas/slimības. Pretvīrusu zāles TAK- 620 (maribavirs) tiks pētītas kopā ar parastajām pretvīrusu zālēm. Vīrusu zāles (ārstēšana, ko norāda pētnieki [IAT], kombinācija no vienas vai vairākām šādām zālēm:ganciklovīmsvalganciklovīru, foskarnetu, cidofoviru). Pētījuma primārais mērķa kritērijs ir CMV virēmijas klīrensa rādītājs, kas apstiprināts 8. ārstēšanas nedēļā (ārstēšanas perioda beigās), un galvenais sekundārais mērķa kritērijs ir CMV klīrensa rādītājs un simptomu kontrole, kas saglabājas līdz 16. nedēļai.

Rezultāti liecina, ka maribaviram ir pārāka efektivitāte, salīdzinot ar parasto pretvīrusu terapiju (IAT), sasniedzot pētījuma primāros un galvenos sekundāros mērķa kritērijus. Turklāt maribaviram ir zemāka ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, salīdzinot ar parasto pretvīrusu terapiju.

CMV ir herpesvīrusa apakšgrupas DNS β, ar augstu sugu specifiskuma pakāpi. Cilvēki ir vienīgais cilvēka citomegalovīrusa (HCMV) saimnieks. CMV ir izplatīts vīruss, kas var inficēt visu vecumu cilvēkus. Līdz 40 gadu vecumam vairāk nekā puse pieaugušo ir inficēti ar CMV, un vairumam nav simptomu vai pazīmju. Tomēr cilvēkiem ar novājinātu imunitāti (ieskaitot orgānu vai cilmes šūnu transplantātu saņēmējus) CMV infekcija ir nopietna klīniska komplikācija, kas var izraisīt audu invazīvu slimību un galu galā letālu. CMV ārstēšanai var izmantot esošo pretvīrusu terapiju, taču blakusparādību un/ vai zāļu rezistences dēļ šīs terapijas lietošana var būt ierobežota.

Maribavirs ir per ciklāmi biopieejams pretcimogalovīrusa (CMV) savienojums. Pašlaik tas ir vienīgais 3. fāzes klīniskajā attīstībā, ko izmanto cieto orgānu transplantācijā (SOT) vai asinsrades šūnu transplantācijā (HCT) pēc transplantācijas Pretvīrusu zāļu ārstēšanai pacientiem ar CMV infekciju/ slimību. Ķīnā maribavirs 2020. gada aprīlī ieguva netiešo licenci klīniskajiem pētījumiem, un tā attīstības indikācijas ir: citomegalovīrusa (CMV) infekcijas vai slimības ārstēšanai.

Obi Umeh, MD, Takeda viceprezidents un Maribavir globālā projekta vadītājs, sacīja: "Mēs esam sajūsmā par SAULGRIEŽU izmēģinājuma rezultātiem. Detalizētie rezultāti, ar kuriem dalījās TCT sanāksmē 2021. gadā, ir svarīga attīstība transplantācijas pacientiem ar paaugstinātu CMV risku. Ja to nekontrolē, CMV infekcija/slimība var radīt nopietnas problēmas. Ja maribavirs tiek apstiprināts, tas var pārdefinēt refraktāras CMV ārstēšanu pēc transplantācijas neatkarīgi no rezistences."

Primārais mērķa kritērijs: pētījuma 8. nedēļā transplantāta recipientiem, kuri saņēma pretvīrusu terapiju R/R CMV slimības/infekcijas ārstēšanai, pacientu daļa, kas sasniedza apstiprinātu CMV virēmijas klīrensu, bija maribavira terapijas grupā (55,7%, n=131/235) vairāk nekā divas reizes pārsniedzot parasto ārstēšanas grupu (23,9%, n=28/117) (95% TI: 32,8%, 22,8-42,7; p<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Galvenie sekundārie mērķa kritēriji: Dati liecina, ka maribavirs ir pārāks par parastajām pretvīrusu zāļu shēmām CMV virēmijas ārstēšanā un saistīto simptomu kontroles uzturēšanā līdz 16. nedēļai. Galveno sekundāro mērķa kritēriju (randomizētā komplekta) analīze parādīja, ka transplantāta recipientiem, kas saņēma maribavira terapiju, 18, 7% (44/ 235) saglabāja CMV virēmijas klīrensu un simptomu kontroli pētījuma 16. nedēļā, bet transplantāta recipientiem, kas saņēma parasto ārstēšanu, 10, 3% (12/117) (p=0, 013).

Šajā pētījumā transplantāta recipientiem, kas tika ārstēti ar maribaviru, bija zemāka ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, kas ir bieži sastopama parastajā pretvīrusu terapijā. Konkrēti, transplantāta recipientiem, kuri tika ārstēti ar maribaviru, ar ārstēšanu saistītas neitropēnijas sastopamība bija mazāka nekā transplantāta recipientiem, kuri tika ārstēti ar valgancikloviru/ganciklovīms(1,7%[4/234] pret 25%[14/ 56]), salīdzinot ar pacientiem, kas ārstēti ar foskarnetu, ar ārstēšanu saistītu akūtu nieru bojājumu biežums ir mazāks (1,7%[4/234] pret 19,1[9/47]). Blakusparādību (TEAE) biežums jebkura līmeņa ārstēšanas laikā maribavira grupā un tradicionālajā terapijas grupā bija attiecīgi 97, 4% (228/ 234) un 91, 4% (106/ 116). TEAE, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, bija 13,2% (31/234) maribavira grupā un 31,9% (37/116) parastās terapijas grupā. Bija 2 nāves gadījumi ar ārstēšanu saistītu nopietnu TEAE dēļ (1 katrā terapijas grupā).

Hārvarda Medicīnas skolas medicīnas asociētais profesors un Brigama un Sieviešu slimnīcas asociētais ārsts Fransisko M. Mārtijs sacīja: "Mēs esam ļoti gandarīti, ka SOLSTICE izmēģinājums ir sasniedzis primāro galapunktu. Maribavir salīdzināja ar pieejamām pretvīrusu terapijas shēmām. No pacientiem, kurus ārstēja ar maribaviru, vairāk nekā puse pacientu spēja veiksmīgi ārstēt CMV infekciju 8 nedēļu laikā, salīdzinot ar pašlaik pieejamajām pretvīrusu terapijas shēmām (valganciklovīnu/ganciklovīmsfoskarnetu) Salīdzinot ar) ir mazāk neitropēnijas un akūtu nieru bojājumu. Šie jaunie atklājumi ir būtisks sasniegums jaunu citomegalovīrusa ārstēšanas līdzekļu meklējumos transplantāta recipientiem."

Citomegalovīruss (CMV) ir beta herpes vīruss, kas parasti inficē cilvēkus; 40%-100% pieaugušo iedzīvotāju ir seroloģiski pierādījumi par iepriekšēju infekciju. Tomēr personām ar novājinātu imūnsistēmu var attīstīties nopietnas slimības, ieskaitot pacientus, kas saņem imūnsupresīvus līdzekļus, kas saistīti ar dažādiem transplantātiem (ieskaitot HCT vai SOT). CMV parasti ir latenta un asimptomātiska organismā, bet reaktivē imūnsupresijas laikā. No aptuveni 200 000 pieaugušo transplantātu katru gadu CMV ir viena no visbiežāk sastopamajām vīrusu infekcijām transplantātu saņēmējiem. Aprēķinātā sastopamība SOT transplantāta recipientiem ir 16- 56%, un sastopamība HCT transplantāta recipientiem ir 30- 70%. CMV reaktivācija var izraisīt nopietnas sekas, tostarp transplantētu orgānu zudumu, un ārkārtējos gadījumos tas var būt letāls. Esošā terapija CMV infekcijas ārstēšanai pēc transplantācijas var uzrādīt toksicitāti, nepieciešama devas pielāgošana, nepieciešama hospitalizācija vai tā var nepietiekami kavēt vīrusa replikāciju.

Maribavirs pieder zāļu grupai, ko sauc par benzimidazola nukleozīdiem, kuru mērķis var būt CMV UL97 proteīnkināzes inhibēšana, tādējādi potenciāli ietekmējot vairākus galvenos CMV replikācijas procesus, tostarp vīrusa DNS replikāciju, vīrusa gēnu ekspresiju, iekapsidāciju un nobriedušu pārklājumu Apvalks izklūst no inficētās šūnas kodola.

Maribavirs ir perorāla biopieejama pretvīrusu terapija, kas pašlaik ir III fāzes klīniskā izstrāde, novērtējot asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (HSCT) vai cietos orgānus, kas ir kopā ar CMV infekciju un ir rezistenti vai refraktāras pret pašreizējām standarta CMV terapeitiskajām zālēm Terapeitiskais potenciāls transplantāta (SOT) saņēmējiem. Pašlaik neviena valsts nav apstiprinājusi maribaviru. Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropas Savienībā maribaviram ir piešķirts orfānzāļu apzīmējums (ODD) klīniski smagas CMV virēmijas ārstēšanai augsta riska pacientu grupās un CMV slimības ārstēšanai pacientiem ar pavājinātu imunitāti. Amerikas Savienotajās Valstīs maribaviram ir piešķirts arī revolucionārs zāļu apzīmējums (BTD) CMV infekcijas ārstēšanai transplantāta recipientiem.