GLAXOSmithKline Rukobia, ko apstiprinājusi ES: jauns HIV apkarošanas mehānisms

ViiV Healthcare ir HIV/AIDS zāļu pētniecības un izstrādes uzņēmums, kuru kontrolē GlaxoSmithKline (GSK) un Pfizer un Shionogi. Nesen uzņēmums paziņoja, ka Eiropas Komisija (EK) ir apstiprinājusi Rukobijas (fostemsavira) 600 mg ilgstošās darbības tabletes kombinācijā ar citām pretretrovīrusu (ARV) zālēm multizāļu rezistenta HIV- 1 ārstēšanai, ko nevar veidot kā inhibējošu pretvīrusu programmu Pieaugušie inficētie.

Rukobija ir celmlauža HIV piesaistes inhibitors, kas darbojas, pievēršoties HIV dzīves cikla pirmajam solim. Tam nav krusteniskas rezistences ar citām apstiprinātām ARV zālēm. Tas nodrošinās rezistenci pret vairākām zālēm, pacienti, kuriem ir slimības progresēšanas un nāves risks, nodrošina jaunu ārstēšanas iespēju.

Rukobija ir jauns piesaistes inhibitors HIV- 1 infekcijas ārstēšanai. 2020. gada jūnijā Rukobia apstiprināja ASV Fda. Indikācijas ir šādas: kombinācijā ar citām ARV zālēm, ko lieto vairāku HIV terapiju ārstēšanai (ļoti pieredzējušas, HTE), kā arī zāļu rezistences/ nepanesamības vai drošības dēļ Tiem, kam hiv- 1 ir vairāku zāļu rezistents un kam pašreizējā ARV shēma ir bijusi neveiksmīga. Pivotālā III fāzes BRIGHT pētījumā lielākā daļa (60%) Pret HTE multi- zālēm rezistentas HIV- 1 pieaugušas personas saņēma Rukobia un optimizētu fona terapiju, lai sasniegtu un uzturētu vīrusu nomācību līdz 96 nedēļām, un CD4+ T šūnu tehnoloģija ir klīniski pieejama.

Ievērojams progress dažās pēdējās desmitgadēs ir ievērojami uzlabojis HIV ārstēšanu, un daudziem pacientiem HIV tiek uzskatīts par kontrolējamu slimību visa mūža garumā. Tomēr zāļu rezistences, panesamības vai drošības apsvērumu dēļ pieaugušiem HTE pacientiem (aptuveni 6% no HIV inficētiem cilvēkiem) ir maz izvēles vai to nav vispār, un viņiem ir AIDS progresēšanas un nāves risks, un steidzami ir nepieciešamas papildu ārstēšanas iespējas .

Rukobia reģistrācijas apliecības apstiprināšana tirdzniecībai nodrošinās svarīgu ārstēšanas iespēju tiem, kas inficēti ar HTE multizāļu rezistentiem HIV- 1 pieaugušajiem, kuri dažādu iemeslu dēļ nevar lietot esošās zāles, lai nomāktu un uzturētu vīrusu supresiju. Iepriekš ASV Pārtikas un zāļu pārvalde ir piešķīrusi Rukobijai ātru kvalifikāciju, prioritātes pārskatīšanas kvalifikāciju un revolucionāru narkotiku kvalifikāciju. Eiropas Savienības EMA ir piešķīrusi Rukobijai kvalifikāciju paātrinātai novērtēšanai.

Rukobijas aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir fostemsavirs, kas ir pirmās klases HIV- 1 piesaistes inhibitors. Fostemsavirs ir temsavīra prodrug. Pēc perorālas lietošanas fostemsaviru var pārveidot par temsaviru, kas pēc tam uzsūcas un iedarbojas uz pretvīrusu iedarbību, tieši piesaistoties vīrusa virsmas glikoproteīna 120 (gp120) apakšvienībai. Saistoties ar šo vietu ar vīrusu, temsavīrs novērš HIV vīrusa piesaistīšanos saimniekorganisma imūnsistēmas CD4+ T šūnām un citām imūnsistēmas šūnām un neļauj HIV vīrusam inficēt šīs šūnas un vairoties. Tā kā Rukobia ir pirmā pretretrovīrusu terapija vīrusa cikla pirmajam solim (piesaistei), tā nav izrādījusi rezistenci pret cita veida pretretrovīrusu zālēm, kas var palīdzēt attīstīt rezistenci pret lielāko daļu citu zāļu Zāļu izraisītu HIV infekciju.

Pēdējo 30 gadu laikā HIV ārstēšanā ir panākts neticams progress. Pretretrovīrusu zāles var efektīvi inhibēt HIV, kas palīdz samazināt slimības progresēšanu, HIV pārnešanu un ar AIDS saistītus nāves gadījumus. Tomēr, ņemot vērā HIV spēju maiņu, dažiem pacientiem var attīstīties rezistence pret pretretrovīrusu zālēm, kā rezultātā Tā ārstēšanas plāns neizdevās. Panesamības, drošības un zāļu mijiedarbības problēmas var vēl vairāk samazināt pretretrovīrusu terapiju skaitu, ko var pieņemt, izstrādājot efektīvas ārstēšanas iespējas. Joprojām pastāv ievērojamas neapmierinātas medicīniskās vajadzības pacientiem, kuri ir rezistenti pret vairākām zālēm un kuri iepriekš ir saņēmuši vairākas programmas un nevar veiksmīgi nomākt HIV. Rukobia klīniskās izstrādes projekta efektivitātes un drošības pētījumu rezultāti liecina, ka zālēm ir unikāls potenciāls pret vairākām zālēm rezistentiem HIV inficētiem pacientiem, kuriem nepieciešamas jaunas ārstēšanas iespējas. Rukobijas apstiprināšana tirgum būs jauns veids, kā palīdzēt šādiem pacientiem panākt vīrusu nomācību.

Fostemsavira molekulārā struktūra (attēla avots: Vikipēdija)

ES apstiprinājums ir balstīts uz datiem no galvenā III fāzes BRIGHT pētījuma (NCT02362503) HTE multi- zāļu rezistentiem HIV pacientiem. Pētījuma 96 nedēļu rezultāti tika paziņoti 2019. gada starptautiskajā AIDS sabiedrības AIDS zinātnes konferencē (IAS 2019) Mehiko 2019. gada jūlijā.

BRIGHT ir divu kohortu (randomizēts un ne-randomizēts) pētījums, kurā vērtēja HIV- 1 piesaistes inhibitora fostemsavira drošību un efektivitāti iepriekš pārāk ārstētiem (HTE) HIV- 1 inficētiem pieaugušajiem. Kopumā pētījumā tika iesaistīts 371 pacients. Lai gan šie pacienti lietoja pretretrovīrusu (ARV) zāles, viņu vīrusa (HIV- RNS) līmenis asinīs joprojām bija augsts. Lielākā daļa pacientu saņēma HIV terapiju vairāk nekā 15 gadus (71%), bija saņēmuši 5 vai vairāk dažādu HIV ārstēšanu (85%) un/vai anamnēzē bija AIDS (86%) pirms ieiešanas tiesas procesā.

Visi pacienti reģistrēja rezistenci pret zālēm, nepanesamību un/vai kontrindikācijas 4 no 6 pašlaik pieejamajām ARV zālēm. Randomizētajā grupā (n=272) pacientiem jāsaglabā pilna aktivitāte ar 1. klases, bet ne vairāk kā 2. klases ARV zālēm pētījuma sākumā, un viņi nevar veidot dzīvotspējīgu ARV plānu no atlikušajām zālēm. Šie pacienti tika nejaušināti iedalīti proporcijā 3: 1 un akli pievienoja fostemsaviru vai placebo (n=272) savam pašreizējam neveiksmīgajam ārstēšanas plānam un saņēma funkcionālu monoterapiju 8 dienas. Pacienti (n=99), kuriem nebija atlikušās pilnās aktivitātes apstiprinātā ARV gadījumā, tika iedalīti nejaušā kohortā un 1. dienā saņēma atklātu fostemsaviru un optimizētu fona terapiju (OBT). Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija nejaušās grupas 10. log10 HIV- 1 RNS vidējās izmaiņas laikā no 1. līdz 8. dienai. Pēc 8 dienu dubultmaskētā perioda visi randomizētās grupas pacienti saņēma atklātu fostemsaviru un optimizētu fona terapiju. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji ir atbildes reakcijas noturība pēc 24, 48 un 96 nedēļām, kā arī CD4+ šūnu tehnoloģijas drošības izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, un vīrusa rezistences rašanās.

Rezultāti parādīja, ka, pamatojoties uz koriģēto vidējo HIV- 1 RNS samazināšanos no 1. līdz 8. dienai randomizētā grupā, primārā mērķa mēra analīze parādīja, ka fostemsavirs bija pārāks par placebo (samazinājums attiecīgi par 0, 79 un 0, 17 log10 c/ ml; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Specifiski dati: pacientiem, kuri randomizētā grupā tika ārstēti ar fostemsaviru un optimizētu fona terapiju (OBT), tie, kuri sasniedza virusoloģisku supresiju (HIV- 1 RNS<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Pētījumā visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (≥5%, visas pakāpes) bija slikta dūša un caureja. Līdz 96. nedēļai to pacientu īpatsvars, kuri blakusparādību dēļ pārtrauca ārstēšanu ar fostemsaviru, bija 7% (randomizēti: 5%, ne- randomizēti: 2%).