Sietlas ģenētikas HER2 mērķtiecīgo TKI perorālo narkotiku Tukysa apstiprināja ES!

Sietlas ģenētika (Seagen) nesen paziņoja, ka Eiropas Komisija (EK) ir apstiprinājusi mērķtiecīgo pretvēža medikamentu Tukysa (tukatinibu) kombinācijā ar trastuzumabu un kapecitabīnu HER2 ārstēšanai, kas iepriekš saņēmis vismaz divus pret HER2 režīmus. Pieaugušiem pacientiem ar pozitīvu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi.

Tukysa ir perorāli mazs molekulas tirozīna kināzes inhibitors (TKI), kas mērķē uz HER2 – olbaltumvielu, kas veicina vēža šūnu augšanu. Šis apstiprinājums attiecas uz visām Eiropas Savienības dalībvalstīm, kā arī Norvēģiju, Lihtenšteinu, Islandi un Ziemeļīriju. Amerikas Savienotajās Valstīs 2020. gada aprīlī FDA apstiprināja Tukysa, lai ārstētu pacientus ar progresējošu vai metastātisku HER2 pozitīvu krūts vēzi, kurus nevar ķirurģiski izņemt un kuri iepriekš ir saņēmuši vienu vai vairākas anti-HER2 shēmas metastātiskas slimības, tostarp smadzeņu attīstības, ārstēšanai. Pacienti, kuri ir pārcēluši. Turklāt Tukysa ir apstiprināta arī Kanādā, Šveicē, Singapūrā un Austrālijā.

ES apstiprinājums ir būtisks sasniegums Eiropas pacientiem. Viņi pirmo reizi saņems apstiprinātas zāles, kas ir apstiprinātas kā efektīvas pacientēm ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi, kuras progresējušas pēc divu standarta anti- HER2 shēmu saņemšanas. Nodrošiniet izdzīvošanas priekšrocības. Pivotālā HER2CLIMB pētījumā, salīdzinot ar trastuzumaba + kapecitabīna terapiju, Tukysa + trastuzumabs + kapecitabīna terapijas shēma uzlaboja pacientu (PFS) kopējo dzīvildzi (OS) un dzīvildzi bez slimības progresēšanas, ieskaitot pacientus ar aktīvām, neārstētām vai progresējošām metastāzēm galvas smadzenēs, kuru vajadzības acīmredzami nav apmierinātas.

Dr Clay Siegall, Seagen izpilddirektors, teica: "Tukysa kombinētā terapija ir nozīmīga ārstēšana pacientiem ar HER2 pozitīvu metastātisku krūts vēzi (ar vai bez metastāzēm smadzenēs). Pacientu kopējā dzīvildze ir ievērojami pagarināta. Mēs esam gandarīti, ka Tukysa tagad ir apstiprināta Eiropā, un mēs ceram pēc iespējas ātrāk nodrošināt Tukysa pacientiem."

Šis apstiprinājums ir balstīts uz galvenā HER2CLIMB klīniskā pētījuma datiem. Šis ir randomizēts (2: 1), dubultmaskēts, placebo kontrolēts, pozitīvi kontrolēts pētījums pacientiem ar lokāli progresējošu nerezecējamu vai metastātisku HER2 pozitīvu krūts vēzi, kombinējot tukatiniba un trastuzumaba un ogļhidrātu kombinēto shēmu pecitabīnu salīdzināja ar trastuzumaba un kapecitabīna kombinēto shēmu. Pētījumā iesaistītie pacienti iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar trastuzumabu, pertuzumabu un T- DM1 (ado- trastuzumaba emtansīnu), un 48% pacientu, kad viņi tika iesaistīti pētījumā, bija metastāzes galvas smadzenēs.

Rezultāti parādīja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju dzīvildzei bez slimības progresēšanas (PFS): salīdzinot ar trastuzumabu + kapecitabīna shēmu, tukatiniba + trastuzumaba + kapecitabīna shēma uzrādīja labāku efektivitāti , slimības progresēšanas vai nāves risks ievērojami samazinājās par 46% (vidējais PFS: 7, 8 mēneši pret 5, 6 mēnešiem; HR=0,54 [95%TI: 0,42-0,71], p<0.00001). in="" the="" interim="" analysis,="" the="" trial="" also="" reached="" two="" key="" secondary="" endpoints.="" compared="" with="" the="" trastuzumab="" +="" capecitabine="" treatment="" group,="" the="" overall="" survival="" (os)="" of="" the="" tucatinib="" +="" trastuzumab="" +="" capecitabine="" treatment="" group="" improved="" (median="" os:="" 21.9="" months="" vs="" 17.4="" month),="" the="" risk="" of="" death="" was="" reduced="" by="" 34%="" (hr="0.66" [95%ci:="" 0.50-0.88],="" p="0.0048)," and="" the="" objective="" remission="" rate="" was="" nearly="" doubled="" (orr:="" 40.6%="" vs="" 22.8%).="" for="" patients="" with="" brain="" metastases="" at="" baseline,="" compared="" with="" the="" trastuzumab+capecitabine="" regimen,="" the="" tucatinib+trastuzumab+capecitabine="" regimen="" also="" showed="" superior="" pfs="" data="" (median="" pfs:="" 7.6="" month="" vs.="" 5.4="" months),="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" was="" significantly="" reduced="" by="" 52%="" (hr="0.48[95%CI:0.34-0.69],"><>

Šajā pētījumā tukatiniba un trastuzumaba un kapecitabīna lietošanas drošība ir laba. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības tukatiniba terapijas grupā bija caureja, palmoplantara sajūtas apsārtums (PPE), slikta dūša, nogurums un vemšana. Salīdzinot ar kontroles grupu, 3. vai 3. pakāpes blakusparādības tukatiniba terapijas grupā bija caureja (12, 9% pret 8, 6%), paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis (4, 5% pret 0, 5%), alanīna aminotransferāzes (AL) ) pieaugums (5, 4% pret 0, 5%) un bilirubīna līmenis palielinājās (0,7%, salīdzinot ar 2,5%). Profilaktiskas pretiekaisuma zāles nav nepieciešamas. Blakusparādības, kuru dēļ zāļu lietošana tika pārtraukta, tukatiniba grupā un kontroles grupā bija retākas (attiecīgi 5, 7% un 3, 0%).

HER2 ir augšanas faktora receptors, kas ir pārāk ekspresēts dažādos vēža veidos, tostarp krūts vēža, kolorektālā vēža un kuņģa vēža gadījumā. HER2 mediē šūnu augšanu, diferenciāciju un izdzīvošanu. Krūts vēža gadījumā aptuveni 15-20% ir HER2 pozitīvi. Salīdzinot ar HER2 negatīvu krūts vēzi, HER2 pozitīvs krūts vēzis ir agresīvāks un vieglāk recidīvs. Līdz 50% pacientu ar metastātisku HER2 pozitīvu krūts vēzi laika gaitā attīstās metastāzes galvas smadzenēs.

Tukysa aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir tukatinibs, kas ir iekšķīgi lietojams bioloģiski efektīvs tirozīna kināzes inhibitors (TKI), kas ir ļoti selektīvs pret HER2 un kam nav acīmredzamas inhibēošas ietekmes uz EAFR. EAFR inhibīcija ir saistīta ar ievērojamu toksicitāti, ieskaitot ādas izsitumus un caureju. Tukatinibs ir uzrādījis terapeitisku aktivitāti kā vienreizējas zāles, kombinēta ķīmijterapija un citas HER2 mērķterapijas zāles (piemēram, trastuzumabs). Klīniskie pētījumi par tukatiniba kombināciju uzrādīja sistēmisku un pret smadzenēm vērstu metastāzi. Iepriekš FDA ir piešķīrusi tukatinibam orfānzāļu apzīmējumu krūts vēža pacientu ar metastāzēm galvas smadzenēs ārstēšanai.

Papildus HER2CLIMB pētījumam Seattle Genetics veic vēl vienu III fāzes klīnisko pētījumu HER2CLIMB- 02, lai novērtētu tukatiniba un T- DM1 kombināciju un T- DM1 viena līdzekļa shēmu lokāli progresējoša nerezecējama vai metastātiska HER2 pozitīva krūts vēža ārstēšanai. Turklāt uzņēmums veic arī II fāzes klīnisko pētījumu MOUNTAINEER, lai novērtētu tukatiniba kombināciju ar trastuzumabu HER2 pozitīva, RAS savvaļas tipa, metastātiska vai nerezecējama kolorektāla vēža ārstēšanā.