Savolitinibam ir daudz pārsteigumu, un tam ir lielas iespējas ārstēt vairākus vēzi

Nenormālu MET ceļa aktivāciju var atrast daudziem vēža veidiem, īpaši plaušu vēzim, kas ir ārkārtīgi svarīgs braukšanas mērķis. MET proto-onkogēns eksistē cilvēka 7. hromosomas garajā rokā, un kodētais olbaltumvielu produkts ir c-MET proteīns, kuram ir tirozīna kināzes aktivitāte. Audzēji var iegūt patoloģisku proliferāciju un agresivitāti, izmantojot pārāk aktivizētu HGF / MET ceļu.

Savolitinibu (AZD6094) atklāja Hutchison Whampoa Pharmaceuticals, un šobrīd to kopīgi izstrādā Hutchison Whampoa Pharmaceuticals un AstraZeneca. Tas ir ļoti selektīvs c-Met receptoru tirozīna kināzes inhibitors. Šogad' medicīnas konferencē Savolitinibs bija patīkami pārsteigts un parādīja lielu ārstēšanas potenciālu.

1. MET ietekmē papilāru nieru šūnu karcinomas prognozi, MET inhibitori ir labāki nekā standarta ārstēšana

Papilārā nieru šūnu karcinoma (PRCC) ir visizplatītākais neskaidras nieru šūnu karcinomas veids, kas veido apmēram 10% līdz 15% no nieru ļaundabīgajiem audzējiem. Tā kā MET onkogēna mutācijas var būt dažu PRCC pacientu patoģenēze, MET mutācijas signālu ceļa inhibīcija var būt piemērota mērķtiecīga terapija. 2020. gada Amerikas klīniskās onkoloģijas konference (ASCO) paziņoja par III fāzes SAVOIR pētījuma rezultātiem, lai turpinātu novērtēt savolitiniba efektivitāti, salīdzinot ar standarta sunitiniba terapiju MET vadītajā PRCC.

Šis ir atklāts randomizēts klīniskais pētījums. Pacienti ar metastātisku PRCC ar apstiprinātām MET mutācijām (MET un / vai HGF amplifikācija, palielināts 7. hromosomas un / vai MET kināzes domēna mutāciju skaits) tika nejauši sadalīti divās grupās, attiecīgi saņemot ārstēšanu ar savolitinibu (600 m, vienu reizi dienā) un ārstēšanu ar sunitinibu (50 mg, vienu reizi dienā), ārstēšana 4 nedēļas / pārtraukt 2 nedēļas. Galvenais pētījuma rezultāts bija neatkarīgas pārskata komitejas (BICR) bezdzīves progresēšanas (PFS) novērtējums saskaņā ar RECIST 1.1. Sekundārie galapunkti ietver kopējo dzīvildzi (OS), objektīvās atbildes reakcijas līmeni (ORR), kā arī drošību un panesamību.

Sākot ar datu pārtraukšanu 2019. gada augustā, tikai 60 no 180 plānotajiem pacientiem tika randomizēti (sivotinibs n=33, sunitinibs n=27). Lielākajai daļai pacientu ir palielināts 7. hromosomas skaits (savolitinibs 91%; sunitinibs 96%), un viņi iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu (savolitinibs 85%; sunitinibs 93%).

Salīdzinot ar savolitiniba grupu, visi savolitiniba grupas PFS, OS un ORR uzlabojās skaitliski: savolitiniba grupas un sunitiniba grupas PFS bija 7,0 mēneši pret 5,6 mēnešiem (HR=0,71, P=0,313); OS bija nenovērtēta salīdzinājumā ar 13,2 mēnešiem (HR=0,51, P=0,110); ORR bija 27% (9/33) pret 7% (2/27), attiecīgi 6 mēnešu slimības kontroles likme (DCR). Tas ir 48% pret 37%, un 12 mēnešu DCR ir 30% pret 22%.

Lai gan pacientu skaits un novērošanas laiks ir ierobežots, Syvotinib ir parādījis uzmundrinošu efektivitāti, un, salīdzinot ar sunitinibu, tā drošība ir ievērojami uzlabojusies.

2. MET inhibitori var ievērojami nomākt ar MET pastiprinātu kuņģa vēža šūnu augšanu

Nenormāla mucīna ekspresija var veicināt epitēlija-mezenhimāla pāreju (EMT), kas izraisa audzēja veidošanos. Ar audzēju saistītie ceļi ietver c-MET un ar β-katenīnu saistītu mucīnu. 2020. gadā ASCO paziņoja par pamatpētījumu, kurā tika pētītas MET, MUC5AC, MUC5B un MUC6 EMT signālu ceļu izteiksmes īpašības cilvēka kuņģa vēža (GC) šūnu līnijās, un vēl vairāk noskaidrotas atšķirības šo šūnu līniju jutībā pret Tepotinib.

Pētījumā tika novērtēta Tepotinib pretvēža aktivitāte GC šūnu līnijās. Tepotiniba ietekme uz šūnu dzīvotspēju (IC50), apoptotisko šūnu nāvi, EMT, c-MET un β-katenīna signālu ceļiem tika analizēta ar MTS, plūsmas citometriju, rietumu blotēšanas un reālā laika PCR (qRT-PCR) metodēm.

Tepotinibam ir no devas atkarīgs augšanu inhibējošs efekts uz SNU620, MKN45 un KATO Ⅲ šūnām, kas amplificētas ar c-MET, un var izraisīt apoptozi, bet Tepotinibam nav terapeitiskas iedarbības uz MKN28 un AGS šūnām ar samazinātu c-MET. Tepotinibs var arī ievērojami samazināt fosforilētā c-MET, kopējā c-MET, fosforilētā ERK, kopējā ERK, β-katenīna un c-Myc proteīna līmeni SNU620 un MKN45 šūnās. Gluži pretēji, zāles ir mazāk aktīvas KATO Ⅲ šūnās. Tepotinibs ievērojami samazināja MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B un c-Myc un citu EMT veicinošu gēnu izpausmi MET, kas ekspresēja GC šūnas, un palielināja GSK3β un ECAD, kā arī citu MUC5AC un MUC6 EMT inhibējošo gēnu ekspresiju. Peles transplantāta modelī Tepotinib 10 mg / kg / d perorālas ārstēšanas grupas pelēm audzēja tilpums bija ievērojami samazināts, un histoloģiski Tepotinib izraisīja vairāk nekrozes nekā kontroles grupa.

Dati liecina, ka Tepotinibam var būt terapeitiska iedarbība uz c-MET pastiprinātu GC, un ir vajadzīgi klīniski pētījumi, lai apstiprinātu šo terapeitisko efektu.

3. Nesīkšūnu plaušu vēzis - reģistrēts mājā II fāzes Sevotiniba klīniskais pētījums (NCT02897479)

ASCO ikgadējā sanāksmē 2020. gadā Šanhajas Jiaotongas universitātes torakālās slimnīcas profesora Lu Šuna komanda ziņoja par MET 14 eksona izlaišanas mutācijas PSC (plaušu sarkomatoīdu karcinomas) vai citu NSCLC apakštipu ārstēšanu ar Syvotinib. Jaunākie klīnisko pētījumu rezultāti. Šajā ķīniešu daudzcentru, vienas rokas II fāzes pētījumā tika iekļauti 70 pacienti ar MET 14 eksona lēciena mutācijām. PSC attiecība bija tikpat augsta kā 35,7% un 45 gadījumi (64,3%) citu NSCLC apakštipu. Pacients saņēma Syvotinib 600 mg (svars ≥ 50 kg) vai 400 mg (ķermeņa masa< 50="" kg)="" vienu="" reizi="" dienā="" 21="" dienas="" laikā,="" līdz="" slimība="" progresēja="" vai="" radās="" nepieņemama="" toksicitāte.="" galvenais="" pētījuma="" rezultāts="" ir="" objektīvās="" atbildes="" līmenis="" (orr),="" ko="" neatkarīgā="" pārskata="" komiteja="" (irc)="" novērtējusi="" saskaņā="" ar="" recist="" v1.1="" standartu.="" sekundārie="" galapunkti="" ietver="" slimības="" kontroles="" ātrumu="" (dcr),="" remisijas="" ilgumu="" (dor),="" laiku="" līdz="" iedarbībai="" (ttr),="" pfs,="" 6="" mēnešu="" pfs="" līmeni,="" kopējo="" dzīvildzi="" (os),="" drošību="" un="">

Saskaņā ar apakšgrupu analīzi, pamatojoties uz patoloģiskiem apakštipiem, PSC pacientu ORR bija 50%, DCR bija 90%, un DoR vēl nebija sasniegts; pacientu ar citiem NSCLC apakštipiem ORR bija 48,8%, DCR bija 95,1% un DoR sasniedza 9,6 mēnešus, bet PFS mediāna sasniedza 9,7 mēnešus. Saskaņā ar apakšgrupu analīzi, kas balstīta uz ārstēšanas līniju skaitu, nesen ārstēto pacientu ORR bija 54,2% un DCR bija 95,8%; ārstēto pacientu ORR bija 46,0%, un DCR bija 91,9%, un DoR vēl nebija sasniegts.

Ar Syvotinib terapiju saistītas blakusparādības (AE) pārsvarā ir no 1. līdz 2. pakāpei. Visbiežāk sastopamās blakusparādības (≥15%) ir perifēra tūska, slikta dūša, paaugstināts ASAT / ALAT līmenis un vemšana. Ārstēšanas pārtraukšanas biežums ar ārstēšanu saistītu AE dēļ bija mazs, aptuveni 14%, un starpposma pneimonija nenotika.

Patlaban, kaut arī Ķīnā nav apstiprināts neviens MET-TKI, Ķīnas oriģinālajā Ķīnas oriģinālajā MET-TKI savolitiniba klīniskajā pētījumā (NCT02897479) Ķīnas iedzīvotājiem ir gūti labi rezultāti. Pamatojoties uz šo pētījumu, NMPA jau ārstēja Savolitinibu MET ārstēšanā. Jaunais NSCLC zāļu lietojums ar 14 eksona izlaišanas mutācijām tika iekļauts prioritārajā pārskatā. Līdz šim klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā 1000 pacienti visā pasaulē, savolitinibs ir pierādījis labu klīnisko efektivitāti dažādos audzējos ar patoloģiskiem MET gēniem un tam ir pieņemamas drošības īpašības. Mēs sagaidām, ka savolitinibs radīs mums vairāk pārsteigumu turpmākajos pētījumos.