Pētnieki ir izstrādājuši jaunu BCR-ABL kināzes inhibitoru paaudzi, kas pārvar imatiniba rezistenci

Ķīnas Zinātņu akadēmijas Hefei pētniecības institūta Veselības un medicīnas tehnoloģiju institūta pētnieks Liu Qingsong ir guvis jaunus panākumus hroniskas mieloleikozes (CML) ārstēšanā un izstrādājis jaunas paaudzes BRC-ABL kināzes inhibitoru, kas var lai pārvarētu imatiniba CHMFL-48 vairākas rezistences mutācijas, saistītie pētījumu rezultāti tika publicēti tiešsaistē Eiropas Farmakoloģijas žurnālā.

Hroniska mielogēna leikēmija ir ļaundabīgs kaulu smadzeņu hematopoētisko cilmes šūnu audzējs, kas veido apmēram 15% no jaunizveidotajām leikēmijām pieaugušajiem. BCR-ABL kodolsintēzes gēns ir galvenais faktors, kas izraisa CML, tāpēc tas ir plaši pētīts kā narkotiku mērķis. Kā pirmais BCR-ABL inhibitors, kas apstiprināts tirdzniecībai, imatinibs ir veiksmīgi izmantots CML pirmās līnijas ārstēšanā. Tomēr pētījumi ir parādījuši, ka ar ilgāku zāļu lietošanas laiku klīnikā mērķa dēļ ir neizbēgami otrreiz. Zāļu rezistence, ko izraisa mutācijas. Kaut arī otrās līnijas zāles, piemēram, dasatinibs, var pārvarēt dažas rezistences mutācijas, tās nevar pārvarēt T315I mutāciju BCR-ABL vārtu sargā. Lai gan trešās līnijas zāles panatinibs var pārvarēt T315I mutāciju, tas palielina venozās trombembolijas, arteriālās hipertensijas un smagas artēriju oklūzijas risku, ierobežojot tā klīnisko pielietojumu. Tāpēc BCR-ABL inhibitora attīstībai, kas spēj pārvarēt vairākas imatiniba rezistences mutācijas un kam ir laba drošība, ir svarīga klīniskā vērtība.

Pētnieki izmantoja datorizētu zāļu dizainu un, optimizējot struktūru, izstrādāja ļoti aktīvu mazmolekulu CHMFL-48. Olbaltumvielu un šūnu līmeņa pētījumi parādīja, ka CHMFL-48 var efektīvi nomākt savvaļas tipa BCR-ABL (wt) kināzi un virkni imatiniba rezistentu mutāciju, ieskaitot T315I, F317L, E255K, Y253F un M351T. Atklājot BCR-ABL savvaļas tipa un BCR-ABL mutantu šūnu signālu ceļus, tika atklāts, ka CHMFL-48 var ievērojami kavēt BCR-ABL un tā pakārtoto signālu ceļu, piemēram, STAT5 un CRKL, autofosforilēšanu; un bloķē šūnu ciklu G0-G1 fāzē tiek izraisīta šūnu apoptoze. In vivo farmakodinamiskie eksperimenti rāda, ka CHMFL-48 var ievērojami kavēt peles subkutāno transplantēto audzēju augšanu, ko konstruē K562 šūnas ar devu 25 mg / kg / dienā, un audzēja inhibīcijas ātrums (TGI) var sasniegt 100%. Peles modelis, ko konstruēja p210-T315I BaF3 šūnas, arī parādīja labu pretaudzēju efektu. Lietojot 100 mg / kg / dienā, audzēja inhibīcijas ātrums var sasniegt 48%.