Progress hirālo 1,4-diazepānu strukturālo moduļu izveidē ar fermentatīvu intramolekulāru asimetrisku reducējošu aminēšanu

Bezmiegs ir bieži sastopami miega traucējumi, ar lielu biežumu iedzīvotāju vidū. Suvoreksāns ir jauns hipnotisko līdzekļu veids. Tas bija pirmais oreksīna receptoru antagonists, ko 2014. gadā apstiprināja ASV FDA, lai ārstētu grūtības aizmigt vai uzturēt miegu. Tomēr joprojām ir grūti efektīvi sintezēt hirālo 1,4-Diazepanes gredzenu, kas ir Suvoressen galvenā struktūrvienība.

Ķīnas Zinātņu akadēmijas Tianjinas Rūpniecības biotehnoloģijas institūta pētnieku Zhu Dunming un Wu Qiaqing vadītā biokatalīzes un zaļo ķīmisko vielu inženieru grupa sekoja imīna reduktāzes izmantošanai, lai katalizētu α, β-nepiesātināto imīnu asimetrisko samazinājumu, lai sintezētu galvenos starpproduktus. morfināna (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556–561) imīna reduktāzes katalizētā intramolekulārā asimetriskā reduktīvā aminācija, lai izveidotu hirālos 1,4-Diazepāna savienojumus.

Pētījumā tika atklāts, ka abi fermenti demonstrēja komplementāru stereoselektivitāti, pārmeklējot imīna reduktāzes bibliotēku, un abi (R) - vai (S) -konfigurācijas produktu enantiomēru pārpalikumi bija lielāki par 99%. (R) -selektīvā imīna reduktāze, kas ražo Suvorexan starpproduktu, tika modificēta, lai iegūtu mutantu ar 61 reizes lielāku katalītiskās efektivitātes pieaugumu, un, lai sintezētu virkni dažādu strukturālo īpašību, hirālo 1,4-Diazepanes savienojumu, tika izmantoti divi stereoselektīvi papildinošie fermenti. nodrošināt jaunu struktūras moduli jaunu zāļu izstrādei. Pētījums atklāja galvenos faktorus mutantu enzīmu katalītiskās aktivitātes uzlabošanai, izmantojot blīvuma funkcijas aprēķinus un molekulārās dinamikas aprēķinus, un paplašināja ideju par fermentu modificēšanu.

Pētniecības darbu atbalsta nacionālie galvenie pētniecības un attīstības projekti, saistītie Ķīnas Zinātņu akadēmijas projekti un Tjandzjinas Zinātnes un tehnoloģijas plāna projekti. Nesen tika publicēti attiecīgie pētījumu rezultāti par ACS katalīzi. Doktoranti Xu Zefei un asociētais pētnieks Yao Peiyuan no Tiaņdzjinas Tehnoloģiju institūta ir līdzautori.

Papīra saites ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400