Pfizer Abrocitinib 3. fāzes klīniskā iedarbība ir ievērojama: aprīlī to paredzēts apstiprināt mārketingā!

Pfizer nesen paziņoja, ka 3. fāzes JADE COMPARE pētījuma (NCT03720470), kurā vienu reizi dienā tiek novērtēts perorālais JAK1 inhibitors abrocitinibs vidēja vai smaga atopiskā dermatīta (AD) ārstēšanā, rezultāti ir publicēti starptautiskajā medicīnas žurnālā New England Medicine Magazine (NEJM). Pētījums tika veikts ar pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu AD, kuri saņēma lokālu fona terapiju, un novērtēja divu abrocitiniba devu (100 mg un 200 mg) un placebo efektivitāti un drošību. Pētījumā tika iekļauta arī pozitīvas zāļu kontroles grupa. Šīs grupas pacienti saņēma subkutānas Dupixent (dupilumaba) injekcijas. Rezultāti parādīja, ka abrocitiniba abas devas sasniedza kopējo primāro mērķa punktu. Pētījuma rezultāti ir sīki aprakstīti: Abrocitinibs pret atopiskā dermatīta placebo vai Dupilumabu.

Pašlaik ASV FDA prioritāri pārskata jauno zāļu lietošanu (NDA) abrocitinibam (100 mg, 200 mg), lai ārstētu vidēji smagus vai smagus AD pacientus vecumā no 12 gadiem, un paredzams, ka pārskata rezultāts tiks iegūts 2021. gada aprīlī. Turklāt Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) izskata arī abrocitiniba reģistrācijas pieteikumu (MAA) vienā un tajā pašā pacientu grupā, un paredzams, ka pārskata rezultāti tiks iegūti 2021. gada otrajā pusē.

Abrocitinibs ir perorāla maza molekula, kas selektīvi var inhibēt Janus kināzi 1 (JAK1). Tiek uzskatīts, ka JAK1 inhibīcija regulē dažādus citokīnus, kas iesaistīti atopiskā dermatīta (AD) patofizioloģiskajā procesā, ieskaitot interleikīnu (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 un timiāta stromas limfocītu ražošanu Veģetārietis (TSLP) ). Amerikas Savienotajās Valstīs FDA 2018. gada februārī piešķīra abrocitiniba izrāviena zāļu apzīmējumu (BTD) vidēji smagas vai smagas AD ārstēšanai.

Atopiskais dermatīts (AD) ir hroniska ādas slimība, kurai raksturīgi ādas iekaisumi un ādas barjeras defekti. To raksturo ādas eritēma, nieze, sacietēšana / papulu veidošanās un eksudācija / skrāpējumi. Šī slimība ir nopietna, neparedzama un parasti novājinoša ādas slimība, kas būtiski ietekmēs pacientu un viņu ģimenes ikdienu. AD ir viena no visbiežāk sastopamajām hroniskajām un atkārtotajām bērnu ādas slimībām, kas visā pasaulē skar līdz pat 10% pieaugušo un līdz 20% bērnu. Daudziem vidēji smagiem un smagiem pacientiem ir slikti kontrolēti apstākļi, un viņiem ir nepieciešamas papildu ārstēšanas iespējas, lai atvieglotu viņiem vissvarīgākos simptomus.

Vairākos klīniskajos pētījumos abrocitinibam ir spēcīga ietekme, lai mazinātu AD simptomus un pazīmes, tostarp ātru niezes mazināšanu. Ja abrocitinibs tiks apstiprināts, tas reāli mainīs reālās pasaules klīnisko praksi.

Abrocitiniba molekulārā struktūra (attēla avots: medchemexpress.cn)

Normatīvais pieteikums abrocitinibam ir balstīts uz datiem no spēcīgā 3. fāzes JADE globālā klīniskās attīstības projekta. Šajā projektā, salīdzinot ar placebo, abrocitinibs uzrādīja statistisko pārākumu ādas bojājumu noņemšanā, slimību diapazonā un smaguma pakāpē, un arī niezes simptomi ātri uzlabojās (jau otrajā nedēļā). Abrocitinibs arī pierādīja nemainīgu drošību pētījumos, un tas parasti bija labi panesams. Iesniegumā ir iekļauti šādi pētījumu rezultāti abrocitiniba JADE globālās attīstības projektā:

- JADE MONO-1 un JADE MONO-2: šajos divos pētījumos tika novērtēta divu abrocitiniba monoterapijas un placebo devu (100 mg un 200 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošība.

-JADE COMPARE: Šajā pētījumā tika novērtēta divu abrocitiniba un placebo devu (100 mg un 200 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošība pacientiem, kas saņem vietēju fona terapiju. Pētījumā tika iekļauta arī pozitīvas kontroles grupa, kas saņēma subkutānas bioloģiskās terapijas dupilumaba injekcijas un salīdzināja ar placebo.

JADE COMPARE ir randomizēts, dubultmaskēts, dubultmanekens, placebo kontrolēts, paralēlas grupas, daudzcentru 3. fāzes pētījums. Reģistrētie pacienti ir vidēji smagi vai smagi AD pieaugušie pacienti, kuri saņem fona lokālu terapiju. Tika novērtētas divas abrocitiniba devas. (100mg, 200mg, vienu reizi dienā, iekšķīgi), pozitīvās kontroles zāles dupilumabs (300mg, sākotnējā 600mg piesātinošā deva, reizi 2 nedēļās, subkutāna injekcija), placebo efektivitāte un drošība, visi pacienti saņēma lokālu terapiju. Pētījumā 838 pacienti tika nejauši sadalīti grupās proporcijā 2: 2: 2: 1: (1) 226 pacienti tika piešķirti abrocitiniba (200 mg) grupai; (2) 238 pacienti tika iekļauti abrocitiniba (100 mg) grupā; (3) dupilumaba grupā tika iekļauti 243 pacienti; (4) 131 pacients tika nozīmēts placebo grupā.

Pētījuma kopējie primārie galarezultāti ir: (1) Pētnieka globālā novērtējuma (IGA) atbildes reakcija 12. ārstēšanas nedēļā, kas definēta kā IGA (punktu skaits: 0–4) ar punktu skaitu 0 (pilnīga ādas bojājuma noņemšana). vai 1 (ādas bojājums gandrīz pilnībā izdzēsts) un uzlabots par ≥2 punktiem, salīdzinot ar sākotnējo noteikšanu; (2) Ekzēmas laukums un smaguma indekss -75 (EASI-75) atbildes reakcija 12. ārstēšanas nedēļā, definēta kā EASI (punktu skaits: 0-72). Rezultāts tiek uzlabots par ≥75%, salīdzinot ar sākotnējo noteikšanu. Galvenie sekundārie parametri ir šādi: niezes reakcija otrajā ārstēšanas nedēļā, kas definēta kā niezes skaitliskā vērtējuma skala (PP-NRS, punktu diapazons: 0-10), 16. nedēļā uzlabojās par ≥4 punktiem, salīdzinot ar sākotnējo pārbaudi. ārstēšanas IGA atbildes un EASI atbildes reakcijas laikā. Abrocitiniba relatīvo niezes atvieglošanu oficiāli salīdzināja ar dupilumabu tikai otrajā nedēļā.

Pētījums sasniedza kopējo primāro mērķa kritēriju 12. nedēļā: to pacientu īpatsvars, kuri lietoja abrocitiniba abas devas, katrā primārajā efektivitātes rādītājā bija labāks nekā placebo. 16. nedēļā abrocitiniba abas devas bija labākas nekā placebo. 12. un 16. nedēļā aktīvās kontroles zāles dupilumabs primārajā efektivitātes rādītājā bija labāks par placebo.

Konkrētie primārā mērķa parametra dati ir: (1) 200 mg abrocitiniba grupā, 100 mg abrocitiniba grupā, dupilumaba grupā un placebo grupā IGA atbildes reakciju nedēļā novēroja 48,4%, 36,6%, 36,5% un 14,0% pacientu. 12 (2 Abrocitiniba deva, salīdzinot ar placebo, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" pacientu="" 12.="" nedēļā="" novēroja="" easi-75="" atbildes="" reakciju="" (2="" abrocitiniba="" devas,="" salīdzinot="" ar="" placebo,=""><>

Attiecībā uz galvenajiem sekundārajiem parametriem otrajā nedēļā abroctiniba 200 mg deva (nevis 100 mg deva) bija labāka par dupilumabu attiecībā uz niezes reakciju. Lielākajā daļā citu būtisko sekundāro parametru salīdzinājumu 16. nedēļā nebija būtiskas atšķirības starp abrocitiniba un dupilumaba devām. Sliktas dūšas biežums 200 mg abrocitiniba grupā un 100 mg abrocitiniba grupā bija attiecīgi 11,1% un 4,2%, un pūtītes bija attiecīgi 6,6% un 2,9%.

Secinājums: Šajā pētījumā vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta pazīmes un simptomi ievērojami samazinājās, salīdzinot ar placebo, lietojot abrocitiniba 200 mg vai 100 mg devu vienu reizi dienā 12. un 16. ārstēšanas nedēļā. Runājot par niezes reakciju otrajā nedēļā, abroctinibs, lietojot 200 mg (nevis 100 mg devu), bija labāks par dupilumabu. Lielākajā daļā citu būtisko sekundāro parametru salīdzinājumu 16. nedēļā nebija būtiskas atšķirības starp abrocitiniba un dupilumaba devām.