Oxbryta (voxelotor) iekļūst pārskatā Eiropas Savienībā un ir iekļauts ASV!

Nesen Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) pieņēma Oxbryta (voxelotor) reģistrācijas apliecības pieteikumu un uzsāka standarta pārskatīšanas procesu. MAA lūdz EMA piešķirt Oxbryta pilnīgu apstiprinājumu hemolītiskās anēmijas ārstēšanai sirpjveida šūnu slimības (SKS) pacientiem no 12 gadu vecuma. Iepriekš EMA ir piešķīrusi voxelotor prioritāro zāļu apzīmējumu (PRIME) un orfānzāļu apzīmējumu SCD.

Runājot par ASV regulējumu, Oxbryta 2019. gada novembrī saņēma paātrinātu FDA apstiprinājumu hemolītiskās anēmijas ārstēšanai bērniem un pieaugušajiem ar SCD ≥ 12 gadus veciem. Oxbryta tika apstiprināts, izmantojot FDA prioritārās pārskatīšanas kanālu, un no jaunā zāļu pieteikuma (NDA) pieņemšanas līdz galīgajam apstiprinājumam pagāja tikai vairāk nekā 2 mēneši. Iepriekš FDA ir piešķīrusi voxelotor revolucionāru zāļu apzīmējumu (BTD), paātrinātas darbības statusu, orfānzāļu apzīmējumu un reto bērnu slimību apzīmējumu SCD ārstēšanai. Kā nosacījumu paātrinātai apstiprināšanai ASV FDA, GBT turpinās izmeklēt Oxbryta HOPE- KIDS 2 pētījumā, kas ir pēcreģistrācijas apstiprinošs pētījums, kurā tiek izmantots transkraniālais Doplera (TCD) asins plūsmas ātrums, lai novērtētu Oxbryta samazināšanu 2- 15 gadus vecu bērnu spēja riskēt ar insultu.

Oxbryta ir pirmās klases iekšķīgi lietojamas zāles, kas ir pirmās apstiprinātās terapeitiskās zāles, kas tieši inhibē sirpjveida hemoglobīna polimerizāciju. Hemoglobīna polimerizācija ir galvenais SCD sarkano asins šūnu sirpjveida un iznīcināšanas cēlonis. Sirpšanas process var izraisīt hemolītisku anēmiju (sarkano asins šūnu iznīcināšana izraisa hemoglobīna līmeņa pazemināšanos), kapilāru un mazo asinsvadu nosprostošanos, kas kavē asins un skābekļa plūsmu visā ķermenī. Samazināta skābekļa piegāde audiem un orgāniem var izraisīt dzīvībai bīstamas komplikācijas, tostarp insultu un neatgriezeniskus orgānu bojājumus.

Oxbryta aktīvo narkotiku sauc par vokselotoru (agrāk GBT440), kas darbojas, palielinot hemoglobīna afinitāti pret skābekli. Tā kā skābekli saturošs sirpjveida hemoglobīns polimerizējas, vokselotors var bloķēt polimerizāciju un no tās izrietošo sarkano asins šūnu sirpšanu un iznīcināšanu. Voxelotor var uzlabot hemolītisko anēmiju un skābekļa transportu, kā arī potenciāli mainīt SCD gaitu.

GBT prezidents un izpilddirektors Teds V. Love sacīja: "Sirpjveida šūnu slimībai (SCD) var būt postoša ietekme uz pacientu un viņu ģimeņu dzīvi, tostarp nopietnas dzīvībai bīstamas komplikācijas, kas var izraisīt orgānu bojājumus un priekšlaicīgu nāvi. Neskatoties uz milzīgo pieprasījumu, Pašlaik Eiropā nav apstiprinātas terapijas, kas varētu mainīt šīs slimības gaitu. Mēs ceram uz sadarbību ar EMA, lai pēc iespējas ātrāk eiropā ieviestu pirmo ārstēšanas plānu SKD hemolytic anēmijas ārstēšanai Pacientiem."

vokselotora molekulārā struktūra (attēla avots: drugapprovalsint.com)

Eiropā Oxbryta reģistrācijas apliecības pieteikums (MAA) ir balstīts uz datiem no HOPE 3. fāzes pētījuma un 2. fāzes HOPE- KIDS 1 pētījuma, kuros abi tika iesaistīti pacienti klīnisko pētījumu vietās Eiropā. HOPE- KIDS 1 ir atklāts vienas devas un vairāku devu pētījums, kurā vērtēja vokselotora drošību, panesamību, farmakokinētiku un pētniecisko efektivitāti, ārstējot pediatriskus pacientus (4 – 17 gadus vecus) ar SSSK.

HOPE ir randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts 3. fāzes pētījums, kas veikts 60 pētniecības iestādēs 22 pasaules valstīs un kurā tika novērtēti divi vokselotora devu līmeņi (1500 mg un 900 mg reizi dienā iekšķīgi) un placebo SSK ārstēšanas efektivitāte un drošība. HOPE pētījumā kopumā tika iesaistīti 274 SCD pacienti vecumā no 12 gadiem. Vairumam pacientu bija sirpjveida šūnu anēmija (homozigozs hemoglobīns S vai hemoglobīna Sβ0- talasēmija), un apmēram divas trešdaļas no viņiem sākotnēji saņēma hidroksiurēciju. Ārstēšanas. Pētījumā pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās attiecībā 1: 1: 1 un saņēma 1500 mg vokselotora, 900 mg vokselotora vai placebo vienu reizi dienā pergam. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu daļa, kas sasniedza hemoglobīna atbildes reakciju analīzē ar nodomu ārstēt. Hemoglobīna atbildes reakcija tika definēta kā hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās par 1, 0 g/ l, salīdzinot ar sākumstāvokli 24. nedēļā.

Rezultāti parādīja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju: 24. ārstēšanas nedēļā vokselotors nozīmīgi palielināja hemoglobīna līmeni un samazināja hemolīzes biomarķierus, salīdzinot ar placebo. Šie rezultāti atbilst HbS polimerizācijas inhibīcijai, vokselotors parāda slimības uzlabošanas potenciālu. Specifiskie dati ir šādi: analīzē ar nodomu ārstēt hemoglobīna atbildes reakcijas pacientu īpatsvars 1500 mg vokselotora terapijas grupā (51%, 95CI: 41- 61) bija ievērojami lielāks nekā placebo grupā (7%, 95% TI: 1- 12). No sākotnējā stāvokļa līdz 24. nedēļai pacientu skaits ar anēmijas pasliktināšanos katrā vokselotora devu grupā bija mazāks nekā placebo grupā. Turklāt 24. nedēļā netiešais bilirubīna līmenis un retikulocītu procentuālais daudzums 1500 mg vokselotoru terapijas grupā ievērojami samazinājās, salīdzinot ar sākumstāvokli, salīdzinot ar placebo grupu.

HOPE pētījumā visbiežāk novērotās blakusparādības 24 nedēļu laikā vokselotoru terapijas grupā (kas radās ≥10% pacientu un par 3% lielākas nekā placebo grupā) bija galvassāpes (26% pret 22%), caureja (20% vs. 10%), sāpes vēderā (19% pret 13%), slikta dūša (17% pret 10%), nogurums (14% pret 10%), izsitumi (14% pret 10%) un drudzis (12% pret 7%).

HOPE pētījuma pilno datu analīze vēl vairāk pierāda, ka 12 gadus vecākiem un vecākiem ssk.b. pacientiem vokselotors vienu reizi dienā 1500 mg devā var ilgstoši uzlabot hemoglobīna līmeni un hemolīzes marķierus 72 ārstēšanas nedēļu laikā. Vokselotora terapija bija labi panesama, un jauni drošības vai panesamības jautājumi netika konstatēti. HOPE pētījuma 72 nedēļu rezultāti tika paziņoti 62. Amerikas Hematoloģijas biedrības (ASH) ikgadējā sanāksmē 2020. gada decembrī.

Sirpjveida šūnu slimība (SSK) ir nopietna, progresējoša un novājinoša ģenētiska slimība, kuras rezultātā rodas patoloģiska sirpjveida hemoglobīna (HbS) ražošana β- globīna gēna mutāciju dēļ. HbS padara sarkanās asins šūnas slimas un trauslas, izraisot hronisku hemolytic anēmiju, asinsvadu slimības, nenotveramu un sāpīgu asinsvadu oklūzijas krīzi (GOS). Pieaugušajiem un bērniem ar SKS tas nozīmē sāpīgas krīzes un citas dzīvību mainošas vai dzīvībai bīstamas akūtas komplikācijas, piemēram, akūtu krūšu kurvja sindromu (AKS), insultu un infekciju. Ja pacients pārdzīvo akūtas komplikācijas, asinsvadu slimības un orgānu bojājumus, iegūtās komplikācijas var izraisīt plaušu hipertensiju, nieru mazspēju un agrīnu nāvi.

Kā pirmā narkotika, kas ārstē SCD pamatcēloņus, nozare ir ļoti optimistiska par Oxbryta komerciālajām izredzēm. Farmācijas tirgus izpētes organizācija "EvaluatePharma" iepriekš publiskoja ziņojumu, kurā prognozēja, ka "Oxbryta" kļūs par pasaulē pārdotāko SCD medikamentu, pārdošanas apjomam 2024. gadā sasniedzot 1,98 miljardus ASV dolāru, bet "Bluebird Bio" gēnu terapijas "Zynteglo/LentiGlobin" pārdošanas apjoms tajā pašā periodā sasniegs 1,033 miljardus dolāru.

Zynteglo/LentiGlobin ir vienreizēja gēnu terapija, kas izstrādāta SSK un β talasēmijas ārstēšanai. Zāles izmanto lentiviral vektoru, lai implantētu uzlabotu β-globīna gēna (βA-T87Q-globin gēna) versijas funkcionālu kopiju asinsrades cilmes šūnās (HSC), kas izolētas no pacienta in vitro, un tad šūnas tiek importētas atpakaļ Pacienta organismā pacientam ir βA- T87Q- globīna gēns, un tā sarkanās asins šūnas var radīt pretslimības hemoglobīnu HbAT87Q, samazināt patoloģisku sirpjveida hemoglobīna (HbS) īpatsvaru, tādējādi samazinot sirpjveida sarkanās asins šūnas, hemolīzi un citas komplikācijas. 2020. gada septembrī EMA piešķīra Zynteglo prioritāro narkotiku kvalifikāciju (PRIME) SKD ārstēšanai.

Attiecībā uz regulējumu 2019. gada jūnijā Zynteglo saņēma Eiropas Savienības nosacītu apstiprinājumu lietošanai no asins pārliešanas atkarīgiem β-talasēmijas (TDT) pacientiem, kuri ir 12 gadus veci un vecāki un kuriem nav β0/β0 genotipa. Šis apstiprinājums padara Zynteglo par pasaulē pirmo TDT gēnu terapiju. Bet nozares iekšējās informācijas turētāji uzskata, ka scd ārstēšanas jomā pastāv lielākas zāļu tirgus iespējas.