Imunitāte: Ķīnas zinātnieki atklāja, ka mērķtiecīga holesterīna metabolisms makrofāgos var notīrīt vīrusu infekcijas

Jaunākie pierādījumi liecina par saikni starp holesterīna metabolismu un iedzimto imunitāti. Pēc vīrusu inficēšanās makrofāgos samazinājās holesterīna sintēze un palielinājās pretvīrusu gēnu, tai skaitā IFN-I, ekspresija. IFN-1 var izraisīt 25 hidroksiholesterīna uzkrāšanos, kas novērsīs vīrusa iebrukumu. Tomēr nav skaidrs, vai citi ar holesterīnu saistītie metabolīti vai fermenti regulē iedzimto imunitāti.

Jaunā pētījumā Vangs Hongyan, pētniecības grupa molekulāro šūnu zinātnes izcilības un inovāciju centrā, Ķīnas Zinātņu akadēmijas Bioķīmijas un šūnu bioloģijas institūts un Šanhajas universitātes profesors Vejs bin, strādāja kopā, lai atsijātu acīmredzamo. dažādu enzīmu līmenis, kas regulē holesterīna metabolismu, lai labāk izprastu holesterīna metabolītu izturību pret vīrusu infekciju. Saistītie pētījumu rezultāti nesen tika publicēti žurnālā imunoloģija. Darba nosaukums ir "7-dehidroholesterīna samazināšanas integrācijas mērķis holesterīna metabolisms un IRF3 aktivizēšana, lai sasniegtu infekciju".

Imunitāte, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Lai atrastu pretvīrusu infekcijā iesaistītos fermentus vai atbilstošos dabiskos holesterīna metabolītus, pētnieki skrīnināja gēnus, kas diferencēti izteikti aknu audos no pacientiem, kas inficēti ar B hepatīta vīrusu (HBV), un pelēm, kas inficētas ar vezikulārā stomatīta vīrusu (VSV).

7-dehidroholesterīna reduktāze (DHCR7) ir ferments, kas pārvērš 7-dehidroholesterīnu (7-DHC) holesterīnā. Pacientiem ar DHCR7 mutācijām ir garīgi traucējumi. Tomēr DHCR7 loma iedzimtajā imunitātē nav skaidra. Šis jaunais pētījums parāda, ka DHCR7 gēna vai DHCR7 inhibitoru terapijas pārtraukšana var veicināt IRF3 aktivizēšanu un interferona I (IFN β) veidošanos, lai in vivo vai in vitro likvidētu vairākus vīrusus.

Interesanti, ka tamoksifēns, ķīmijterapijas līdzeklis, ko lieto krūts vēža ārstēšanai, ir apstiprināts ASV Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA), lai kavētu DHCR7 enzīmu aktivitāti.

Jaunais pētījums arī atklāja, ka ārstēšana ar tamoksifēnu kavē šūnas VSV un Zika vīrusu infekciju šūnu līmenī, kas liek domāt, ka tamoksifēnu var izmantot kā pretinfekcijas medikamentu. Pelēm, kas apstrādātas ar DHCR7 inhibitoru AY9944, 7-DHC koncentrācija serumā ievērojami palielinājās, kas veicināja IRF3 fosforilēšanos un IFN β veidošanos makrofāgos, tādējādi pasargājot peles no VSV vai H1N1 gripas vīrusa nāvējošās devas.

Turklāt jaunajā pētījumā atklājās, ka vīrusa infekcija pastiprināja Akt3 ekspresiju, bet 7-DHC apstrāde vēl vairāk aktivizēja Akt3. Akt3 tieši saista IRF3 un inducē IRF3 fosforilēšanos IRF3 ser385 vietā. Turklāt tbk1 inducē IRF3 fosforilēšanos IRF3 ser386 vietā, lai realizētu IRF3 dimerizāciju un pilnīgu aktivizēšanu.

Kopumā šis jaunais pētījums parāda, ka holesterīna metabolisma starpprodukti, 7-DHC un DHCR7 inhibitori, var veicināt ifn-1 veidošanos un pretvīrusu reakciju, aktivizējot Akt3 un IRF3. Šie atklājumi var veicināt jaunu zāļu attīstību vīrusu infekcijas ārstēšanai. Jaunais pētījums piedāvā arī jaunu ieskatu par to, kā holesterīna metabolisms regulē iedzimto imunitāti.

Atsauce:

1.Jun Xiao et al., Mērķtiecīgs 7-dehidroholesterīna reduktāze integrē holesterīna metabolismu un IRF3 aktivizēšanu, lai novērstu infekciju, imunitāti (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Harlesterīna metabolisma mērķēšana makrofāgos, lai novērstu vīrusu infekciju https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html