Gilead JAK 1 inhibitors filgotinibs ir veiksmīgs vidēja smaguma un smaga aktīva čūlaina kolīta (UC) ārstēšanā III fāzē!

Gilead Sciences un partneris Galapagos nesen paziņoja par pozitīvajiem augstākā līmeņa rezultātiem IIb / III fāzes selekcijas pētījumā. Šis ir randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. 1348 pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši bioloģisku līdzekli (bioloģiski naivu) vai iepriekš bija saņēmuši bioloģisku līdzekli (bioloģiski pieredzējuši). Pieaugušie pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvo čūlaino kolītu (UC) novērtē selektīvā JAK 1 inhibitora filgotiniba efektivitāti dienā un drošību vienu reizi dienā. Rezultāti parādīja, ka, salīdzinot ar placebo, 200 mg filgotiniba deva sasniedza visus galvenos pētījuma mērķus, ieskaitot: to pacientu īpatsvaru, kuri 10 nedēļā izraisīja klīnisku remisiju un saglabāja klīnisku remisiju nedēļā. Ievērojami palielinājās 58 . Filgotiniba 100 mg deva nesasniedza statistiski nozīmīgu klīniskās remisijas līmeņa atšķirību 10 nedēļā.

SELECTION pētījums ietvēra 2 indukcijas testus un 1 uzturēšanas testus. Kohortas A indukcijas pētījumos piedalījās pacienti, kuri tika ārstēti ar bioloģiskiem līdzekļiem, un kohortas B indukcijas pētījumos tika iekļauti pacienti, kuri tika ārstēti ar bioloģiskiem līdzekļiem. Divos indukcijas pētījumos pacienti pēc nejaušības principa tika iedalīti filgotiniba 200 mg, 100 mg un placebo attiecībās 2: 2: 1 . Pacientiem, kuri 10 indukcijas nedēļā sasniedza klīnisku remisiju vai klīnisku atbildi, pēc nejaušības principa atkal tika iedalīta proporcija 2: 1 , un viņi ārstēšanai saņēma indukcijas filgotiniba vai placebo devu, līdz 58. Nedēļa. Pacienti, kuri pabeidza {SELECT} pētījuma 58 nedēļu ārstēšanu, iesaistījās SELECTION ilgtermiņa pagarinājuma pētījumā, lai novērtētu filgotiniba ilgtermiņa drošību pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvo UC.

Šajā pētījumā klīniskā remisija tika definēta kā: endoskopijas rādītājs 0 vai {{{1}}, taisnās zarnas asiņošanas rādītājs 0, izkārnījumu biežuma samazināšanās no sākuma līmeņa par ≥ 1 un rezultāts ir 0 vai {{{1}}. Primārajā bioloģisko ārstēšanas kohortā (A grupas indikācijas pētījums; n= 659) 52% pacientu sākotnējais Majo klīniskais rādītājs (MCS) bija ≥ 9 . Bioloģiskās ārstēšanas kohortā (kohortas B indukcijas tests; n= 689) 74% pacientu sākotnējā MCS bija ≥ 9 punkti, bet 5 1% pacientu bija izmantojuši 2 dažādus bioloģiskos aģentus (TNFα antagonisti un integrīna antagonisti).

Dati rāda, ka salīdzinājumā ar placebo grupu no jauna ārstētiem pacientiem, kas ārstēti bioloģiski (A grupa), ir {{1}} mg ārstēto pacientu īpatsvars klīniskajā remisijā {{{{{ 14}}}} filgotiniba grupas deva tika statistiski ticami palielināta ({{3}}. 1% pret 1 {{1 2}}. {{ 6}}%, p=0,0 1 {{1 2}} 7). Starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar bioloģiskiem līdzekļiem (B grupa), salīdzinot ar placebo grupu, pacientu ar klīnisku remisiju īpatsvars {{2}} mg filgotiniba grupas devā nedēļā {{{1} ievērojami pieauga arī ārstēšanas skaits (1 1. {{1 2}}% salīdzinājumā ar 4. 2%, p=0,0 {{4} } 0 3).

Pēc tam pacienti, kuri saņēma 100 mg vai 200 mg filgotiniba devu un pēc {{2}} nedēļu ārstēšanas panāca klīnisku atbildes reakciju vai remisiju, tika pārdalīti uz filgotiniba vai placebo indukcijas devu. proporcijā 2: 1 un tika ārstēti līdz {{5}} nedēļai (uzturēšanas izmēģinājums, n= 558 ). Abas filgotiniba devas sasniedza uzturēšanas izmēģinājuma primāro beigu punktu: no jauna ārstētiem un ar bioloģiskiem līdzekļiem ārstētiem pacientiem {{8}}, 37 nedēļā. 2% pacientiem, kuri saņēma 200 mg filgotiniba devu, tika sasniegta klīniska remisija, salīdzinot ar {{1 2}}. 2% placebo grupā (p< 0.="" {{1="" 5}}).="" 2="" 3.="" 8%="" pacientu,="" kuri="" saņēma="" 100="" mg="" filgotiniba="" devu,="" tika="" sasniegta="" klīniska="" remisija,="" salīdzinot="" ar="" 13.="" {{20}="" }%="" placebo="" grupā="" (p="0,04" 2="">

Drošības ziņā nopietnu nevēlamu blakusparādību biežums ārstēšanas grupās bija līdzīgs indukcijas pētījumos tikko ārstētiem pacientiem ar bioloģiskiem līdzekļiem (200 mg grupa: {{{{3}}} }. {{3}}%; {{{{3}}}}} 00 mg grupa: 4. 7%; placebo grupa: {{{{ 11}}}}. 9%). Indukcijas pētījumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar bioloģiskiem līdzekļiem, nopietnu blakusparādību biežums bija līdzīgs arī katrā ārstēšanas grupā (200 mg grupā: 7. 3%; {{{{ 3}}}} 00 mg grupa: {{1 3}}. 3%; placebo grupa: 6. 3%). Neviena no abām indukcijas grupām nemira.

Uzturēšanas pētījumā 4. 5% pacientu, kuri lietoja 200 mg filgotiniba devu, piedzīvoja nopietnas blakusparādības, savukārt attiecīgajā placebo grupā nebija nopietnu blakusparādību. Nopietnas blakusparādības radās 4. 5% pacientu, kuri lietoja filgotinibu 100 mg devā, salīdzinot ar 7. 7% pacientu attiecīgajā placebo grupa.

Pētījuma indukcijas un uzturēšanas fāzēs smagu infekciju, herpes zoster, vēnu trombozes, plaušu embolijas un kuņģa-zarnu trakta perforācijas biežums bija mazs un bija salīdzināms starp ārstēšanas grupām. Uzturošajā pētījumā filgotiniba 200 mg terapijas grupā tika novēroti divi nāves gadījumi. Saskaņā ar autopsijas ziņojumu, viens pacients, kurš iepriekš cieta no astmas, nomira no astmas pasliktināšanās, bet vēl viens pacients, kurš iepriekš cieta no aterosklerozes, nomira no kreisā kambara sirds mazspējas. Izmeklētājs novērtēja abus nāves gadījumus kā nesaistītus ar pētāmajām zālēm.

Čūlainais kolīts (UC, attēla avots: healthjade.com)

Sīki izstrādāti pētījumi par atlasi tiks paziņoti nākamajā medicīnas konferencē. Gird galvenā ārsta pienākumu izpildītāja Merdad Parsey, MD, sacīja:" Mūs mudina filgotiniba kā indukcijas terapijas agrīnā reakcija un pastāvīgā uzturošās terapijas efektivitāte. Pacientiem ar vidēji smagu vai smagu čūlaino kolītu ir grūti efektīvi kontrolēt šo slimību. Šie augstākā līmeņa dati norāda, ka filgotinibam var būt nozīme, palīdzot lielākam skaitam pacientu panākt nozīmīgu un ilgstošu ārstēšanas reakcijas uzlabošanos, lietojot perorāli."

Dr Walid Abi-Saab, Galapagos galvenais ārsts, teica:" Mēs esam ļoti priecīgi redzēt, ka SELECTION pētījuma rezultāti norāda, ka filgotinibs var palīdzēt pacientiem ar čūlaino kolītu, ieskaitot tos, kuri nereaģē uz ārstēšanu, sasniegt un uzturēt slimības remisiju vairāk nekā vienu gadu. Mēs uzskatām, ka pētījuma rezultāti norāda, ka zāļu efektivitāte un drošība saskan ar iepriekšējiem atklājumiem, un tie sniedz nozīmīgu ieguldījumu to pacientu informācijā, kuri lieto zāles citos iekaisuma gadījumos. Mēs ar nepacietību gaidām, ka zinātniskajā aprindās varēsim sīkāk iepazīstināt ar."

Čūlainais kolīts (UC) ir hroniska idiopātiska iekaisuma slimība, kas ietekmē resnās zarnas un parasti ietver remisijas periodu un aktīvo periodu. Biežie UC simptomi ir asiņaina caureja un taisnās zarnas steidzamība. Pašlaik UC nav izārstējams, un lielākajai daļai pacientu ir nepieciešami mūža medikamenti. Klīniski UC ārstēšanas mērķis ir izraisīt remisiju (simptomu atvieglošanu vai asimptomātiku). Ja šis mērķis tiek sasniegts, ir nepieciešama uzturoša terapija, lai novērstu slimības atkārtošanos. Tiek lēsts, ka 40% pacientu katru gadu recidīvi un nav sasniegta ilgstoša remisija.

Filgotiniba molekulārā struktūra (Attēla avots: Wikipedia)

filgotinibs ir ļoti selektīvs JAK 1 inhibitors, kuru atklāja un izstrādāja Galapagos. Gilead panāca vienošanos ar Galapagos par kopējo summu 2 miljardu USD 2015 decembra beigās par filgotiniba kopīgu attīstību. Šī sadarbība palīdzēs nostiprināt Gilead&# 39 pozīcijas iekaisuma slimību jomā, un šī joma nākotnē kļūs arī par jaunu Gilead izaugsmes punktu pēc C hepatīta un HIV.

2019 decembrī Gilead iesniedza ASV FDA jaunu zāļu filgotiniba zāļu pieteikumu reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai. Ir vērts pieminēt, ka Gilead iesniedza arī prioritātes pārskata kuponu, lai saīsinātu pārskatīšanas laiku. Patlaban filgotiniba ārstēšanu ar RA indikācijām pārskata arī Eiropas Savienība un Japānas regulatori. Papildus RA, abas puses izstrādā zāles arī daudzām citām iekaisuma slimībām. Krona&slimības un čūlainā kolīta ārstēšana ir sākusies III fāzes pētījumā.

Farmaceitiskā tirgus pētījumu aģentūra "EstatePharma" iepriekš prognozēja, ka filgotinibs kļūs par vienu no Gilead galvenajiem produktiem, kas virzīs izaugsmi nākotnē, un paredzams, ka pārdošanas apjomi pasaulē sasniegs 1 USD. 4 miljardus {{2 }}. Tomēr JAK inhibitoru jomā filgotinibs saskarsies arī ar vairākiem konkurējošiem produktiem. Papildus diviem uzskaitītajiem produktiem Pfizer Xeljanz un Eli Lilly Olumiant, spēcīgāks pretinieks būs Rinvoq no AbbVie. Apstiprināts, vidēja vai smaga RA ārstēšana. IzvērtētPharma arī prognozēja, ka Rinvoq&# 39 pārdošanas apjomi 2 02 4 sasniegs 2. 57 miljardus ASV dolāru.