Eli Lilly Verzenio: pirmais CDK4 / 6 inhibitors, kas samazina augsta riska HR + / HER2 agrīna krūts vēža atkārtošanās risku!

Eli Lilly nesen paziņoja par mērķa pretvēža zāļu Verzenio (abemaciklibs) III fāzes pētījuma pozitīvajiem rezultātiem krūts vēža ārstēšanā 2020. gada Eiropas Medicīniskās onkoloģijas biedrības (ESMO) virtuālajā konferencē. Pētījums tika veikts ar augsta riska HR + / HER2 agrīna krūts vēža pacientiem. Iepriekš noteiktā starpanalīzē pētījums sasniedza IDFS primāro mērķa punktu: salīdzinot ar standarta adjuvantu endokrīno terapiju (ET), Verzenio kombinētais standarta adjuvants ET ievērojami samazina krūts vēža atkārtošanās risku par 25%.

MonarchE pētījuma drošības dati atbilda zināmajam Verzenio drošības profilam, un netika novēroti jauni drošības signāli. Analīzes laikā aptuveni 70% pacientu katrā grupā joprojām bija 2 gadu ārstēšanas periods. Vidējais novērošanas laiks abās grupās bija aptuveni 15,5 mēneši. Verzenio' vidējais ārstēšanas ilgums bija 14 mēneši.

Saskaņā ar rezultātiem Verzenio ir pirmais CDK4 / 6 inhibitors, par kuru ir pierādīts, ka tas statistiski nozīmīgi samazina vēža atkārtošanās risku augsta riska HR + / HER2 agrīnā krūts vēža slimniekiem. Tas ir svarīgs pagrieziena punkts un to var mainīt. Agrīnas krūts vēža ārstēšanas modelis ir arī pirmais pagrieziena punkts CDK4 / 6 inhibitoru kategorijā.

Dr Stephen Johnston, monarha pētījuma galvenais pētnieks, Royal Marsden NHS Trust krūts vēža medicīnas profesors un onkoloģijas konsultants, sacīja: "Tas ir svarīgs pavērsiena punkts augsta riska HR + / HER2 agrīnā krūts vēža gadījumā pacientiem. Tas var būt viens no nozīmīgākajiem ārstēšanas sasniegumiem šāda veida krūts vēža slimniekiem pēdējo 20 gadu laikā. Verzenio pievienošana adjuvantai endokrīnai terapijai var ievērojami uzlabot neinvazīvas slimības izdzīvošanu sievietēm un vīriešiem ar HR + / HER2 agrīnu krūts vēzi, kuriem ir augsts agrīnas atkārtošanās risks. Ja tas tiks apstiprināts, tas pārstāv jauno iedzīvotāju aprūpes standartu."

monarchE ir daudzcentru, randomizēts, atklāts 3. fāzes pētījums, kurā piedalījās 5637 augsta riska HR + / HER2 agrīna krūts vēža pacienti vairāk nekā 600 klīniskajās vietās 38 pasaules valstīs. Augsts risks attiecas uz vēža šūnu izplatīšanos limfmezglos, lielu audzēja izmēru vai augstu šūnu proliferāciju (nosaka pēc audzēja pakāpes vai Ki-67 indeksa). Pētījumā pacienti pēc nejaušības principa tika piešķirti 1: 1 un viņi saņēma Verzenio (150 mg, divas reizes dienā) kombinācijā ar standarta palīgterapiju un standarta palīgterapiju. Pacients saņem 2 gadus (ārstēšanas periods) vai līdz tiek sasniegts pārtraukšanas kritērijs. Pēc ārstēšanas perioda beigām visi pacienti turpinās saņemt ET terapiju 5-10 gadus.

Sanāksmē publicētie dati parādīja, ka, salīdzinot ar ET grupu, Verzenio + ET grupai bija ievērojami samazināts atkārtošanās risks par 25% (HR=0,747; 95% TI: 0,598, 0,932; p=0,0096) . Šis statistiski nozīmīgais ieguvums bija nemainīgs visās iepriekš norādītajās apakšgrupās, un 2 gadu laikā atšķirība starp abām grupām bija 3,5% (92,2% Verzenio grupā un 88,7% kontroles grupā).

Šie rezultāti nāk no iepriekš plānotas starpposma analīzes. Kopumā tika novēroti 323 IDFS gadījumi divās pacientu nodomu ārstēt (ITT) pacientu grupās (136 Verzenio grupā un 187 kontroles grupā).

Dati arī parāda, ka Verzenio pievienošana endokrīnai terapijai (ET) var arī uzlabot izdzīvošanu bez attālināta atkārtošanās (DRFS, laiks, kas nepieciešams vēža izplatībai citās ķermeņa daļās): Salīdzinot ar kontroles grupu, Verzenio grupai ir mazāks metastātiskas slimības risks Tas bija 28% (HR=0,717; 95% TI: 0,559, 0,920), no kuriem visvairāk samazinājās aknu un kaulu metastāžu risks. Šis ārstēšanas ieguvums ir konsekvents visās iepriekš norādītajās apakšgrupās. Verzenio grupas un kontroles grupas izdzīvošanas rādītāji bez recidīviem 2 gadus bija attiecīgi 93,6% un 90,3%.

Pašlaik kopējie izdzīvošanas (OS) rezultāti vēl nav nobrieduši, un monarhijas pētījums turpināsies līdz pabeigšanas datumam, kas, domājams, būs 2027. gada jūnijs. Starpposma analīzē IDFS rezultāti tika uzskatīti par deterministiskiem. Visiem pētījuma pacientiem tiks veikta novērošana līdz galvenajai analīzei, lai novērtētu kopējo dzīvildzi (OS) un citus mērķa rādītājus. Eli Lilly līdz 2020. gada beigām pārvaldes iestādēm iesniegs monarchE pētījumu starpposma analīzes datus.

Krūts vēzis ir visizplatītākais vēzis sieviešu vidū visā pasaulē. Tiek lēsts, ka 90% krūts vēža gadījumu tiek diagnosticēti agrīnā stadijā. Apmēram 70% krūts vēža gadījumu ir HR + / HER2-, kas ir visizplatītākais apakštips. Pat HR + / HER2 apakštipā krūts vēzis ir sarežģīta slimība, un daudzi faktori, piemēram, vai vēzis ir izplatījies limfmezglos, audzēja bioloģiskās īpašības, ietekmēs atkārtošanās risku. .

Lai gan krūts vēža ārstēšanā ir panākts progress, aptuveni 30% pacientu, kuriem diagnosticēta HR + un HER2 agrīna krūts vēzis, ir vēža atkārtošanās risks, un viņiem var attīstīties neārstējama metastātiska slimība. Sakarā ar noteiktām klīniskām un / vai patoloģiskām pazīmēm, piemēram, krūts vēzis, kas izplatījies limfmezglos, lielāki audzēji un augstākas audzēja pakāpes, palielinās vēža atkārtošanās risks. Ir vajadzīgas jaunas ārstēšanas iespējas, lai veicinātu šīs teritorijas attīstību un palīdzētu novērst agrīnu krūts vēža atkārtošanos un novērst progresēšanu līdz neārstējamai metastātiskai stadijai.

Verzenios aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir abemaciklibs, kas ir iekšķīgi lietojams CDK4 / 6 inhibitors, kas var selektīvi inhibēt no ciklīna atkarīgo kināzi 4/6 (CDK4 / 6), atjaunot šūnu cikla kontroli un bloķēt audzēja šūnu proliferāciju. Nekontrolēts šūnu cikls ir raksturīga vēža pazīme. CDK4 / 6 ir pārmērīgi aktīvs daudzos vēžos, izraisot nekontrolētu šūnu proliferāciju. CDK4 / 6 ir galvenais šūnu cikla regulators, kas var izraisīt šūnu cikla pāreju no augšanas fāzes (G1 fāzes) uz DNS replikācijas fāzi (S1 fāzi). Estrogēnu receptoru pozitīvā (ER +) krūts vēža gadījumā CDK4 / 6 pārmērīga aktivitāte ir ļoti bieža, un CDK4 / 6 ir galvenais ER signāla pakārtotais mērķis. Preklīniskie dati liecina, ka CDK4 / 6 un ER signālu divkāršai inhibēšanai ir sinerģisks efekts un tā var kavēt ER + krūts vēža šūnu augšanu G1 fāzē. Klīniskie pierādījumi arī parāda, ka abemaciklibs šķērso asins-smadzeņu barjeru. Progresējošiem vēža slimniekiem, ieskaitot krūts vēža pacientus, abemacikliba un tā aktīvo metabolītu (M2 un M20) koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir salīdzināma ar nesaistīto plazmas koncentrāciju.

Verzenio tika apstiprināts tirdzniecībai 2017. gada oktobrī pacientu ar HR + / HER2 progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai. Zāles ir piemērotas: (1) aromatāzes inhibitora (AI) apvienošanai kā sākotnējai endokrīnai terapijai sieviešu pēcmenopauzes ārstēšanai (2) kombinācijā ar fulvestrantu sievietēm, kuras progresējušas endokrīnās terapijas laikā; (3) Kā monoterapiju lieto pieaugušiem pacientiem, kuri ir saņēmuši endokrīno terapiju un ķīmijterapiju metastātiskas slimības kontrolei, bet ir progresējuši.

Pašlaik tirgū ir daudz CDK4 / 6 inhibitoru, papildus Eli Lilly Verzenio, Pfizer Ibrance (palbociclib) un Novartis Kisqali (ribociclib).