CStone pralsetinibs, ārstējot Ķīnas pacientus ar RET fusion pozitīvu progresējošu plaušu vēzi: kopējais remisijas rādītājs 57%!

CStone Pharmaceuticals nesen paziņoja par RET inhibitora pralsetiniba galvenajiem pētījumiem globālajā I/II fāzes BULTT 21. pasaules plaušu vēža konferencē (WCLC) tiešsaistes konferencē 2020. gadā, ko rīko Starptautiskā plaušu vēža pētniecības asociācija. Ķīnas pacientu pētījuma rezultāti Ķīnā. Rezultāti liecina, ka pralsetinibam ir izcila un ilgstoša klīniskā pretvēža aktivitāte un tas ir labi panesams un drošs Ķīnas pacientiem ar progresējošu RET saplūšanas pozitīvu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuri iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju.

pralsetinibs ir spēcīgs un selektīvs RET inhibitors, ko izstrādājis Blueprint Medicines, CStone Pharmaceuticals partneris. 2018. gada jūnijā CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines panāca ekskluzīvu sadarbības un licencēšanas līgumu, lai iegūtu pralsetiniba ekskluzīvās attīstības un tirdzniecības tiesības Lielajā Ķīnā, tostarp kontinentālajā Ķīnā, Honkongā, Makao un Taivānā.

Ir vērts pieminēt, ka 2020. gada jūlijā Roche un Blueprint Medicines parakstīja licences un sadarbības līgumu, iegūstot ekskluzīvas tiesības izstrādāt un komercializēt perorālo RET inhibitoru pralsetinib ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm (izņemot Greater China). Amerikas Savienotajās Valstīs Genentech, Roche meitasuzņēmums, ieguva pralsetiniba kopīgās komercializācijas tiesības un vienlīdzīgi dalīja peļņu.

pralsetinibs ir iekšķīgi lietojams, vienreiz dienā spēcīgs un ļoti selektīvs RET inhibitors ar tirdzniecības nosaukumu Gavreto. Pašlaik zāles ir apstiprinājusi ASV FDA, lai ārstētu: (1) pieaugušus pacientus ar metastātisku RET saplūšanas pozitīvu nesīkšūnu plaušu vēzi, kas apstiprināts ar FDA apstiprinātu noteikšanas metodi; (2) 12 gadus veci un vecāki cilvēki, kuriem nepieciešama sistēmiska ārstēšana Pieaugušie un bērni ar progresējošu vai metastātisku RET mutāciju izraisošu medulāru vairogdziedzera vēzi; (3) Pieaugušie un bērni ar progresējošu vai metastātisku RET saplūšanas pozitīvu vairogdziedzera vēzi, kam nepieciešama sistēmiska ārstēšana un kas ir ugunsizturīgs pret radioaktīvo jodu (ja piemērojams). pralsetinibs nav apstiprināts citām indikācijām Amerikas Savienotajās Valstīs, un ne Ķīna, ne medicīnas regulatīvās aģentūras citos reģionos nav pieņemušas lēmumu par pralsetiniba indikācijām.

ARROW pētījums (NCT03037385) ir globāls I/ II fāzes klīniskais pētījums, lai novērtētu pralsetiniba drošību pacientiem ar RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV, RET mutāciju medulāru vairogdziedzera karcinomu (MTC) un citiem progresējīgiem cietiem audzējiem ar RET saplūšanu, panesamību un efektivitāti. Dati liecina, ka pralsetinibam ir plaša un ilgstoša pretvēža aktivitāte dažādos progresējošos RET varianta cietos audzējos (ieskaitot RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV).

Tikšanās laikā paziņotie rezultāti liecināja, ka Ķīnas pacientiem ar RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš ARROW pētījumā bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju, pralsetiniba (400 mg vienu reizi dienā) efektivitāte un drošība atbilda iepriekš ziņotajiem datiem par pacientiem pasaulē. Šī ir pirmā reize, kad pralsetinib lieto, lai ārstētu Ķīnas pacientus ar RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju.

Sākot ar datu iesniegšanas termiņu (2020. gada 22. maijs), 37 pacienti ar progresējošu RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV no 10 Ķīnas pētniecības centriem tika iekļauti globālajā ARROW pētījumā un saņēma pralsetiniba sākumdevu 400 mg (vienu reizi dienā). Visi pacienti saņēma vismaz vienu platīnu saturošu ķīmijterapijas shēmu, apmēram puse (49%) no pacientiem bija saņēmuši >=3 sistēmas ārstēšanas shēmas, un 32% pacientu saņēma >=3 ķīmijterapijas shēmas. Audzēja remisija tika novērtēta ar maskētu neatkarīgu centru pārskatu (BICR), izmantojot "Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) versiju 1.1.

Efektivitāte: pralsetinibs uzrāda spēcīgu klīnisko aktivitāti RET saplūšanas pozitīvā NSŠPV gadījumā pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas: 1) 32 pacientiem ar novērtējamiem bojājumiem pētījuma sākumā, ko noteica ar BICR, apstiprinātais objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 56 % (95% TI: 38- 74%), ieskaitot 1 pilnīgu remisiju un 17 daļēju remisiju (PR). Turklāt jāapstiprina 2 PEL. Slimības kontroles rādītājs (DCR) bija 97%, no kuriem 1 gadījums nebija novērtējams. (2) No 18 pacientiem ar apstiprinātu remisiju laika mediāna līdz pirmajai remisijai bija 1, 9 mēneši. (3) No datu pārtraukšanas datuma 89% (16/18) apstiprināto remisijas pacientu joprojām saņem ārstēšanu. (4) Atbildes reakcijas ilguma mediāna (DOR) netika sasniegta, un 6 mēnešu DOR rādītājs bija 83%. (5) Neatkarīgi no RET kodolsintēzes genotipa pastāv remisija.

Drošība: pralsetinibs ir labi panesams un tā drošība ir kontrolējama. Pētījumā pralsetinibs bija labi panesams, un ar pralsetiniba saistītu blakusparādību izraisītas blakusparādības neizraisīja ārstēšanas pārtraukšanu vai nāvi.

Pralsetiniba molekulārā struktūra (attēla avots: aobious.com)

RET aktivēta saplūšana un mutācijas ir galvenie slimību virzītājspēki daudziem vēža veidiem, tostarp NSŠPV un MTC. RET saplūšana ietver aptuveni 1- 2% NSŠPV pacientu un aptuveni 10- 20% pacientu ar papilāru vairogdziedzera karcinomu (PTC), bet RET mutācijas ietver aptuveni 90% pacientu ar progresējošu MTC. Turklāt zemas frekvences RET izmaiņas novērotas arī kolorektālā vēža, krūts vēža, aizkuņģa dziedzera vēža un citu vēža veidu gadījumā, un RET saplūšana novērota arī pacientiem ar pret zālēm rezistentu, EAFR mutāciju izraisušu NSŠPV.

pralsetiniba lietošanu izstrādāja Blueprint Medicines pētniecības grupa, pamatojoties uz tās patentēto savienojumu bibliotēku. Preklīniskajos pētījumos pralsetinibs vienmēr ir uzrādījis sub-nanomolārus titerus pret visbiežāk sastopamo RET gēnu saplūšanu, aktivizējot mutācijas un zāļu rezistences mutācijas. Turklāt PRALSETINIB selektivitāte RET gadījumā ir ievērojami uzlabojusies, salīdzinot ar apstiprinātiem multikināzes inhibitoriem. Starp tiem pralsetiniba efektivitāte ir vairāk nekā 90 reizes augstāka nekā VEGFR2. Inhibējot primārās un sekundārās mutācijas, sagaidāms, ka pralsetinibs pārvarēs un novērsīs klīniskās rezistences rašanos pret zālēm. Paredzams, ka šī ārstēšanas metode sasniegs ilgstošu klīnisku remisiju pacientiem ar dažādiem RET variantiem, un tai ir laba drošība.

Ir vērts pieminēt, ka Eli Lilly Retevmo (selperkatinibs) ir pirmais apstiprinātais RET inhibitors. Zāles izstrādāja Onkoloģijas uzņēmums Loxo Oncology Eli Lilly vadībā, un ASV FDA to apstiprināja 2020. gada maijā. Tās lieto, lai ārstētu pacientus ar 3 veidu audzējiem ar ģenētiskām izmaiņām (mutācijām vai saplūšanu) RET gēnā: nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), Medulāru vairogdziedzera vēzi (MTC), cita veida vairogdziedzera vēzi.

Zāļu ziņā Retevmo lieto mutiski divas reizes dienā ēšanas laikā vai bez ēdiena. Retevmo ir pirmās terapeitiskās zāles, kas apstiprinātas tieši vēža pacientiem ar RET ģenētiskām izmaiņām. Zāles ir piemērotas ārstēšanai: (1) pieaugušiem pacientiem ar progresējošu vai metastātisku NSŠPV; (2) Pacienti ar progresējošu vai metastātisku MTC, kuri ≥ 12 gadus veci un kuriem nepieciešama sistēmiska ārstēšana; (3) Ir ≥12 gadus veci un tiem nepieciešama sistēmiska ārstēšana, un tie ir radioaktīvi Pacienti ar progresējošu RET saplūšanas pozitīvu vairogdziedzera vēzi, kuri pārtraukuši reaģēt uz joda terapiju vai nav piemēroti radioaktīvā joda terapijai. Īpaši vērts pieminēt, ka līdz pat 50% RET saplūšanas pozitīvu NSŠPV pacientu var būt metastāzes audzēja smadzenēs. Pacientiem ar sākotnējām metastāzēm galvas smadzenēs Retevmo ir uzrādījis spēcīgu efektu, intrakraniālai remisijai (CNS- ORR) pat 91% (n =10/11).