Divu KRAS inhibitoru kombinētās terapijas uzbūve Boehringer Ingelheim un Mirati Reach sadarbība

Boehringer Ingelheim un Mirati Therapeutics paziņoja, ka ir panākuši klīnisko sadarbību, lai novērtētu Boehringer Ingelheim' pan-KRAS inhibitoru BI1701963 kombinācijā ar Mirati' KRAS G12C selektīvo inhibitoru MRTX849 KRAS G12C nesēju ārstēšanai. pacienti ar mutantiem cietiem audzējiem. Šajā sadarbībā tiks pētīts šīs kombinācijas potenciāls, lai nodrošinātu efektīvāku un izturīgāku reakciju pacientiem ar plaušu un kolorektālo vēzi, kuriem pašlaik ir ierobežotas ārstēšanas iespējas.

Mirati izstrādātais MRTX849 ir ​​specifisks KRAS G12C mutanta inhibitors. Kovalenti saistoties ar KRAS G12C mutantu, tas bloķē KRAS G12C mutantu neaktīvā stāvoklī, tādējādi inhibējot KRAS aktivitāti. MRTX849 tiek vērtēts 1/2 fāzes klīniskajos pētījumos, lai ārstētu pacientus ar KRAS G12C pozitīviem progresējošiem solidāriem audzējiem.

Boehringer Ingelheim' s BI1701963 ir jauna veida perorāla maza molekula, kas saistās ar SOS1 katalītisko reģionu, lai novērstu tās mijiedarbību ar KRAS neaktīvo stāvokli un vienlaikus bloķētu SOS1 virzīto atgriezenisko saiti. Tas samazina KRAS aktivācijas stāvokļu veidošanos, tādējādi kavējot MAPK signāla ceļa lomu no KRAS atkarīgos vēža gadījumos. Selektīvi inhibējot SOS1, dažādu KRAS mutantu aktivitāti var bloķēt neatkarīgi no KRAS mutācijas veida (pan-KRAS inhibīcija).

Preklīniskie dati rāda, ka KRAS G12C inhibitora un pan-KRAS inhibitora BI1701963 kombinācija var uzlabot pretaudzēju aktivitāti, pamatojoties uz šo mērķtiecīgo audzēja zāļu komplementāro mehānismu. BI1701963 var padarīt vairāk KRAS G12C mutantu neaktīvā stāvoklī, novirzot KRAS bilanci no aktivētā stāvokļa uz inaktivēto stāvokli un veicinot to saistīšanos ar kovalentiem KRAS G12C inhibitoriem.