Pasaulē pirmais dzelzs pārvadātājs cefalosporin Fetroja saņēma prioritāru pārskatu, KO ASV FDA, lai ārstētu nozokomiālo pneimoniju (NP)!

Japānas farmācijas uzņēmums Shionogi nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir pieņēmusi jaunu antibakteriālo narkotiku Fetroja (cefiderocol) papildu jaunu narkotiku pieteikumu (SNDA) un piešķir prioritāru pārskatīšanu, un ir izraudzīta recepšu narkotiku lietotāja tarifikācijas likumu (PDUFA) Mērķa datums ir 27 septembris 2020. SNDA lūdz apstiprinājumu jaunai Fetrojas indikācijai, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar slimnīcai iegūtu bakteriālu pneimoniju (HABP) un ar ventilatoriem saistītu bakteriālu pneimoniju (VABP). HABP un VABP dažreiz sauc par nozokomiālo pneimoniju (NP).

Fetroja ir pirmā antibiotika ar dzelzs nesēju funkciju, lai saņemtu regulatīvu apstiprinājumu, kas var pārvarēt vairākus gramnegatīvo baktēriju rezistences mehānismus pret antibiotikām. Amerikas Savienotajās Valstīs Fetroja tika apstiprināta 2019. gada novembrī pieaugušu pacientu ārstēšanai no 18 gadu vecuma ar ierobežotām vai bez ārstēšanas iespējām, lai ārstētu sarežģītas urīnceļu infekcijas, ko izraisa šādi uzņēmīgi gramnegatīvi mikroorganismi (cUTI, ieskaitot Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteracae complex. Eiropas Savienībā Fetcroja (cefiderocol) tika apstiprināta šā gada aprīlī, lai ārstētu infekcijas, ko izraisa aerobās gramnegatīvās baktērijas pieaugušiem pacientiem (no 18 gadu vecuma) ar ierobežotām ārstēšanas iespējām.

Cefiderocol ir pasaulē pirmais dzelzs pārvadātājs cefalosporīns, kas izmanto baktēriju paša dzelzs absorbcijas sistēmu, lai ievadītu baktēriju šūnas tādā veidā, kas līdzīgs "Trojas zirgs". Cefiderocol ir plaša antibakteriāla aktivitāte in vitro pret plašu aerobo gram-negatīvo patogēnu.

Cefiderocol daudznacionālā uzraudzības pētījuma dati liecina, ka cefiderocol in vitro ir pret plašu aerobo gramnegatīvo patogēnu spektru (ieskaitot visus trīs galvenos prioritāros patogēnus, kas uzskaitīti Pasaules Veselības organizācijā: pret karbapenēmu rezistenti pret Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, refraktāra karbapenēmu rezistenta Enterobacteriaceae) un Stenotrophomonas maltophilia ir plašs spēcīgu inhibējošo iedarbību. Turklāt cefiderocol spēj ražot arī dažādus pret zālēm rezistentus enzīmus (piemēram, paplašināta spektra β-laktamāze [ESBL], AmpC β laktamāze [AmpC], serine carbapenemase un metāla karbapenemāze). Šīm baktērijām in vitro ir spēcīga antibakteriāla aktivitāte.

SNDA pamatā ir III fāzes APEKS- NP pētījuma rezultāti. Šis ir starptautisks daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, līdzvērtīguma pētījums, kura mērķis ir novērtēt grampozitīvu patogēnu, tostarp slimnīcai iegūtas bakteriālas pneimonijas (HABP) un ar ventilatoriem saistītas bakteriālās pneimonijas (HCABP), efektivitāti un drošību, efektivitāti un drošību, kas saistīta ar slimnīcu pneimoniju (NP), tostarp ar veselības aprūpi saistītu bakteriālo pneimoniju (HCABP). Pētījumā pacienti tika nejaušināti norīkoti attiecībā 1:1 un saņēma cefiderokolu (ik pēc 8 stundām, 2 g intravenozi katru reizi 3 stundu laikā) vai lielas meropenēma devas (ik pēc 8 stundām, ik pēc 3 stundām katru reizi) Intravenoza infūzija 2g), hospitalizēta 7- 14 dienas. Turklāt divas ārstēšanas grupas tika dotas linezolīdu vēl 5 dienas, lai nodrošinātu rezistentu Staphylococcus aureus (MRSA) un gramnegatīvo baktēriju pārklājumu. Drošums tika pētīts 28 dienas pēc ārstēšanas beigām, ja vien nebija pastāvīgas nopietnas blakusparādības.

Rezultāti liecināja, ka pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju – līdzvērtīgumu: modificētā ārstēšanas nolūka (mITT) populācijā 14. dienā pēc pētāmās narkotiku terapijas uzsākšanas visu cēloņu mirstības rādītājs cefiderokolterapijas terapijas grupā un meropenēma lielās devas terapijas grupā (ACM) ir līdzvērtīgums (ACM: 12,4%[18/145] pret 11,6%[17/146]; atšķirība: 0,8, 95% TI: 6,6, 8,2). Turklāt cefiderokols sasniedza arī vairākus galvenos sekundāros mērķa kritērijus, salīdzinot ar meropenēma lielu devu, ieskaitot klīniskos rezultātus (64, 8% pret 66, 7%) ārstēšanas apmeklējuma laikā (izārstēšanas tests, TOC, definēts kā 7 dienas pēc ārstēšanas pabeigšanas). ; Atšķirība: -2,0, 95% TI: -12,5; 8,5) un mikrobu izskaušanas rādītājs (47,6% pret 48%; Atšķirība: -1,4, 95% TI: -13,5; 10,7), 28 dienu visu cēloņu izraisīta mirstība (21,0 % pret 20,5%; atšķirība: 0,5, 95% TI: -8,7;9,8).

Turklāt pētījuma rezultāti arī parādīja, ka galveno mērķa patogēnu klīniskās izārstēšanas rādītājs modificētā nolūka ārstēšanai (mITT) grupā bija līdzīgs cefiderokola terapijas grupā un lielu meropenēma terapijas grupā: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] pret 65,9% [29/44]; atšķirība: -1,3, 95% TI: -20,8; 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] pret 59,1% [13/22]; atšķirība: 4,1, 95% TI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] pret 70,8% [17/24]; atšķirība: 4,2, 95% TI: -30,4, 22,2 0), Bowman immobile Bacillus (52,2% [12/23] pret 58,3% [14/24]; atšķirība: -6,2, 95% TI: -34,5; 22,2).

Pētījumā netika novēroti citi drošuma signāli. Nevēlamo blakusparādību (TEAE) sastopamība cefiderokolterapijas terapijas grupā un lielas devas meropenēma terapijas grupā: TEAE (87,8% pret 86,0%), nopietnas blakusparādības ārstēšanas laikā (SAE: 36, 5% pret 30, 0%), ar zālēm saistīta SAE (2, 0% pret 3, 3%), teae lietošanas pārtraukšana (8,1% pret 9,3%), Teae izraisīja nāvi (26,4% pret 23,3%).

cefiderocol molekulārā struktūrformula (Avots: eBiochemicals)

Fetroja aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir cefiderocol, kas ir jauna veida dzelzs nesēju cefalosporīnu, kas ir unikāls mehānisms iekļūst šūnu membrānu Gram-negatīvās baktērijas (ieskaitot multi-zāļu rezistentas baktērijas) un ir spēja pārvarēt karbapenēmas. Unikālā spēja trīs galvenie mehānismi rezistences pret zālēm (mainīts poru kanāli, inaktivācija β-laktamāzes, un pārmērīga ražošana izplūdes sūkņi). Cefiderocol saistās ar dzelzs dzelzs un aktīvi transportē baktēriju šūnās caur ārējo membrānu šūnu membrānu caur baktēriju dzelzs transporta olbaltumvielu. Šī Trojas zirgu stratēģija ļauj cefiderocol sasniegt augstāku koncentrāciju baktēriju šūnu periplasm, saistās ar penicilīnu saistošo olbaltumvielu perizlazmisko telpu un nomāc baktēriju šūnu sieniņu sintēzi.

In vitro pētījumi ir parādījuši, ka cefiderocol ir spēcīga aktivitāte pret visām Gram-negatīvās baktērijas ar augstāko prioritāti, ko noteikusi Pasaules Veselības organizācija (PVO), ieskaitot galveno karbapenēmu rezistentu Gram-negative non-fermentatīvas Acinetobacteranni baumi, aeruginosa Pseudomonas, izturīgs karbapenēmu rezistentu Enterobacteriaceae. cefiderocol ir izstrādāts lietošanai slimībām, kurās mirstības līmenis ir augsts un pastāv nopietnas neizpildītas medicīniskās vajadzības.

Rezistence pret antibiotikām (AMR) ir veselības slogs, kas steidzami jārisina. Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā vien katru gadu 56 000 cilvēku mirst no antibiotiku rezistentām infekcijām. Ja netiks veikti nekādi pasākumi, 10 miljoni cilvēku katru gadu mirs no antibiotiku rezistentām infekcijām, un līdz 2050. gadam pasaules ekonomiskais slogs būs 100 triljoni ASV dolāru.

Pamatojoties uz unikālo veidu, kā iekļūst šūnu sieniņu gram-negatīvās baktērijas un spēja pārvarēt vairāku saistības mehānismus baktēriju antibiotikām, Fetroja palīdzēs aizpildīt ļoti svarīgu unmet medicīnas vajadzībām pēc tā ir uzsākta.