CD73 inhibitoram AB680 + ķīmijterapijai + anti-PD-1 terapijai ir spēcīga ietekme uz

Arcus Biosciences ir biofarmācijas uzņēmums, kas koncentrējas uz onkoloģiju, kas paredzēti, lai radītu labāko-in-klases pretvēža terapiju. Nesen uzņēmums paziņoja par 2021 American Society klīniskās onkoloģijas kuņģa-zarnu trakta vēža simpozijs (ASCO GI) provizoriskos datus PAR ARC-8 devas palielināšanas daļu AB680 ārstēšanas metastātisku aizkuņģa dziedzera vēža fāzes I / Ib pētījumā.

AB680 ir pirmais mazais molekulas CD73 inhibitors, kas ieiet klīnikā. Dati liecina, ka līdz šim pirmajās četrās ārstēšanas grupās devas palielināšanas daļā ARC- 8 pētījumā: ab680 terapijas objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR) ir 41%, kas liecina par pārākumu salīdzinājumā ar pašreizējo standarta aprūpes plānu. (Rezultātus skatīt: ARC- 8: 1./1.b fāzes pētījums, lai novērtētu AB680 + Ķīmijterapijas + Zimberelimaba (AB122) drošumu un panesamību pacientiem ar naivās metastātiskās aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ārstēšanu)

AB680 (Attēla avots: tsbiochem.com)

AB680 ir super spēcīgs un selektīvs mazas molekulas CD73 inhibitors, kas paredzēts, lai nodrošinātu dažādas priekšrocības no monoklonālām antivielām, piemēram, spēcīgāku inhibīciju CD73 enzīmu aktivitāti (šķīstošo un šūnu saistītā) un dziļāku audzēja iekļūšanu. CD73 ir galvenais enzīms, kas ražo imūnsupresīvu adenozīnu audzēja mikrovidē. Tas var pārvērst adenozīna monofosfātu (AMP) par adenozīnu, tādējādi veidojot imūnsupresiju audzēja mikrovidē. Augstas izpausme CD73 ir saistīta ar ievērojami sliktāku prognozi daudziem audzēja veidiem, tostarp aizkuņģa dziedzera vēzi.

Efektīvi likvidējot CD73 atvasinātu adenozīnu, AB680 var uzlabot to ārstēšanas veidu efektivitāti, kas varētu izraisīt pretvēža imūnās atbildes reakciju (piemēram, platīnu saturošas ķīmijterapijas shēmas, kuru pamatā ir kombinēta/nemācīga anti- PD- 1 terapija). Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem AB680 ir parādījis labu drošību un ilgu eliminācijas pusperiodu. Pašlaik AB680 tiek veikts I fāzes/Ib pētījums metastātiska aizkuņģa dziedzera vēža pirmās līnijas ārstēšanai.

ARC- 8 ir atklāts, daudzcentru I/Ib fāzes klīniskais pētījums, kurā vērtē AB680 kombinācijā ar nab- paklitakselu un gemcitabīnu (NP/Gem) un zimberelimabu (AB122, anti- PD- 1 antivielu) metastātisku aizkuņģa dziedzera slimību profilakse un klīniskā aktivitāte pirmās līnijas terapijai pacientiem ar adenokaromas kanāliem (PDAC).

Sākotnējie drošības rezultāti (drošs DCO no 2020. gada 11. novembra): 19 pacienti saņēma AB680+NP/Gem+zimberelimab, AB680 devu diapazons bija 25- 100 mg, ievadot reizi 2 nedēļās.

Visās četrās devas palielināšanas grupās netika novērota nozīmīga AB680+NP+NP+gem+zimberelamaba papildu toksicitāte, kas pārsniegtu paredzēto NP/Gem+anti-PD- 1 kombināciju. 50 mg AB680 kohortā radās devu ierobežojoša toksicitāte (2. pakāpes autoimūns hepatīts); notikums tika pilnībā atrisināts ar steroīdu terapiju, un pacients atsāka pētījumu terapiju, ieskaitot imūnterapiju, bez turpmākiem autoimūniem notikumiem. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (EM) bija nogurums (68%), anēmija (53%), matu izkrišana (42%), caureja (42%) un samazināts neitrofilo leikocītu skaits (42%). Šie rezultāti ir ļoti līdzīgi gaidāmajiem NP/Gem lietošanas rezultātiem. Kopš drošas DCO nav ziņots par citu devu ierobežojošu toksicitāti.

Provizoriskie efektivitātes rezultāti (Efektivitāte DCO no 2020. gada 9. decembra): no 19 pacientiem, kas bija iesaistīti I fāzes devas palielināšanas daļā, 17 pacientiem var novērtēt efektivitāti, un 16 no viņiem joprojām saņem ārstēšanu efektivitātes novērtēšanas laikā.

Dati liecināja, ka 88% (n=15/17) pacientu bija vismaz zināma bojājuma samazināšanās. Visās devas palielināšanas grupās tika novērots, ka AB680 kombinētās terapijas ORR ir 41% (7/17), un viens pacients sasniedza pilnīgu remisiju (CR). Pacientiem, kurus ārstēja vairāk nekā 16 nedēļas, AB680 kombinētās terapijas slimības kontroles rādītājs (DCR) bija 85% (n=11/13). Šķiet, ka terapijas ieguvums ir ilgstošs: starp novērtējamiem pacientiem pirmajās 3 devas palielināšanas grupās 10 no 12 (83%) turpināja saņemt ārstēšanu, vidējais ārstēšanas laiks bija 180 dienas.

Runājot par aizkuņģa dziedzera vēzi, pēdējās zāles apstiprināts pirmās līnijas ārstēšanai metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzis ir Abraxane (nab-paklitakselu). Kā norādīts ASV FDA apstiprinātā Abraxane un gemcitabīna marķējumā metastātiska aizkuņģa dziedzera vēža pirmās rindas ārstēšanai: ORR reģistrācijas 3. fāzes pētījumam bija 23%, un DCR bija 48% (>16 nedēļas).

Bill Grossman, MD, Chief Medical Officer of Arcus, sacīja: "Pamatojoties uz līdz šim sasniegtajiem rezultātiem, 100 mg AB680 deva ir izvēlēta ik pēc 2 nedēļām kā deva pētījuma 1.b fāzes pagarinātajā daļā. Ņemot vērā to, ka līdz šim AB680 ir pievienots ķīmijterapijai un anti-PD-1 terapijai. Novērotā toksicitāte nav palielinājusies, un mēs arī izvērtējam 125 mg devu ik pēc 2 nedēļām kohortā. Mēs uzskatām, ka AB680 ir potenciāls pārstāvēt pirmo nozīmīgo iepriekš, ārstējot aizkuņģa dziedzera vēzi, jo Abraxane tika apstiprināts 2013."