Pfizer trešās paaudzes ALK inhibitors Lorbrena (lorlatinib) ienāk reālā laika onkoloģijas pārskatu par ASV FDA!

Pfizer nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir pieņēmusi papildu jaunu zāļu pieteikumu (SNDA) par mērķtiecīgu pretvēža zāles Lorbrena (lorlatinib) par pirmās līnijas ārstēšanai anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) pozitīvi pacienti ar metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). Pašlaik SNDA tiek pārskatīta ar FDA saskaņā ar reālā laika onkoloģijas pārskatīšanu (RTOR) izmēģinājuma projektu, un mērķa datumu Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ir aprīlis 2021.

Lorbrena ir trešās paaudzes ALK inhibitors, kas īpaši izstrādāts, lai kavētu visbiežāk audzēja mutācijas, kas virza rezistenci pret pašreizējām zālēm, un lai atrisinātu smadzeņu metastāzes. Alk pozitīvu plaušu vēža pacientiem, līdz 40% ir smadzeņu metastāzes.

SNDA pamatā ir dati no galvenā 3. fāzes CROWN pētījuma. Šis ir pētījums "head-to-head", kurā tika novērtēta divu ALK mērķvielu Lorbrena un Xalkori (krizotiniba, krizotiniba) efektivitāte un drošums progresējošas ALK+NSŠPV pirmās izvēles terapijā. Dati liecina, ka, salīdzinot ar Xalkori, Lorbrena terapija ievērojami samazina slimības progresēšanas vai nāves risku par 72% (RA=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Biomarķieru izraisītas zāles ir uzlabojušas ALK pozitīvu NSŠPV pacientu prognozi, bet inovatīvas terapijas joprojām ir nepieciešamas, lai aizkavētu slimības progresēšanu. CROWN pētījuma rezultāti liecina, ka Lorbrena var kļūt par pirmās izvēles ārstēšanas iespēju, lai mainītu ALK pozitīvu NSŠPV klīnisko praksi. Attiecīgie dati ir publicēti top starptautiskajā medicīnas žurnālā "New England Journal of Medicine" (NEJM). Skatīt: Pirmās līnijas Lorlatinibs vai krizotinibs progresējoša ALK-pozitīvs plaušu vēzis.

Plaušu vēzis ir numur viens cēlonis vēža izraisītu nāves gadījumu visā pasaulē. NSŠPV veido aptuveni 80-85% no plaušu vēža. ALK pozitīvi audzēji veido aptuveni 3-5% no NSŠPV gadījumiem. Pirms tika uzsākta mērķtiecīga terapija un imūnterapija, 5 gadu dzīvildzes rādītājs pacientiem ar progresējošu NSŠPV bija tikai 5%.

Xalkori ir pasaulē pirmais ALK mērķtiecīgu narkotiku uzsāka Pfizer. Šīs zāles ir pirmā paaudze anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) tirozīnkināzes inhibitors (TKI). Kopš tās uzsākšanas 2011. gadā tā ir ievērojami mainījusies. Klīniskā ārstēšana ALK + NSŠPV pacientiem.

Lorbrena ir trešās paaudzes ALK-TKI, ko ASV FDA apstiprināja 2018. gada novembrī ALK pozitīvu metastātisku NSŠPV pacientu ārstēšanai, īpaši: (1), kas saņem pirmās paaudzes ALK inhibitoru Xalkori un vismaz vienu citu ALK inhibitoru (2) Otrās paaudzes ALK inhibitora alektinibs (zīmols: Alecensa, Novartis) vai certinibs (zīmols: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) pirmās izvēles metastātiskas slimības ārstēšana Pacientiem.

Pamatojoties uz audzēja remisijas ātrumu un remisijas ilgumu, Lorbrena ieguva paātrinātu FDA apstiprinājumu iepriekš minētajām indikācijām. CROWN pētījums ir apstiprinošs III fāzes pētījums, kas paredzēts paātrināta apstiprinājuma pārvēršanai pilnā apstiprinājumā. Pamatojoties uz CROWN pētījuma pozitīvajiem rezultātiem, šie dati tiks pārskatīti saskaņā ar ASV FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) izmēģinājuma projektu un tiks kopīgoti ar citām regulatīvajām aģentūrām, lai atbalstītu pilnīgu lorbrenas pirmās līnijas ārstēšanas apstiprināšanu. Indikācijas: Yu ārstē pacientus ar ALK pozitīvu metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu.

Chris Boshoff, M.D., Chief Development Officer, Oncology, Pfizer Global Product Development, sacīja: "ASV FDA ir nolēmusi novērtēt Lorbrena sNDA saskaņā ar savu inovāciju pārskatīšanas procesā. Mērķis ir paātrināt uzsākšanu potenciāli dzīves mainās narkotikas. Šis lēmums uzsver CROWN pētījuma datus Lorbrena nozīme un Lorbrena iespējamā ietekme kā pirmās rindas ārstēšana pacientiem ar ALK pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi. Mēs ceram uz sadarbību ar FDA, lai nodrošinātu pacientus ar šo ārstēšanu, cik drīz vien iespējams."

CROWN ir globāls, randomizēts, atklāts, paralēls, divu roku, 3. fāzes pētījums, kurā tika iesaistīti 296 pacienti ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (iepriekš neārstēti). Pētījumā šiem pacientiem nejaušināti tika iedalīta 1:1 attiecībā pret Lorbrena monoterapiju (n=149) vai Xalkori monoterapiju (n=147). Primārais mērķa kritērijs ir dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz maskētu neatkarīgu centrālā pārskata (BICR) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji ir PFS, kopējā dzīvildze (OS), objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR), intrakraniālais ORR un drošums, pamatojoties uz pētnieka novērtējumu.

Rezultāti liecināja, ka iepriekš noteiktajā starpposma analīzē pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs: saskaņā ar BICR novērtējuma rezultātiem, salīdzinot ar Xalkori (krizotinibu), Lorbrena terapijai bija statistiski nozīmīga un klīniski nozīmīga PFS uzlabošanās ( RA=0, 28; 95% TI: 0, 19- 0, 41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Sekundāro mērķa kritēriju ziņā OS dati starpposma analīzes laikā vēl nebija nobrieduši. ORR grupā Lorbrena grupa bija 76% (95% TI: 68- 83), un Xalkori grupa bija 58% (95% TI: 49- 66). Turklāt, salīdzinot ar Xalkori, Lorbrena konstatēja pastiprinātu intrakraniālo aktivitāti: 96% (95% TI: 91- 98) lorbrenas grupas pacientu nebija centrālās nervu sistēmas (CNS) progresēšanas pēc 12 mēnešiem, salīdzinot ar 60 Xalkori grupā % (95% TI: 0,49- 0,69). Pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs (n=30) intrakraniālais ORR Lorbrena grupā bija 82% (95% TI: 0,57-0,96; n=14) un Xalkori grupa bija 23% (95% TI: 0,05-0,54, n =3) Pilnīga intrakraniālās atbildes reakcijas rādītājs (KPR) bija attiecīgi 71% un 8%.

Šajā pētījumā nevēlamās blakusparādības (AE), kas radās vairāk nekā 20% pacientu Lorbrena grupā, bija hiperholesterinēmija (70%), hipertrigliceridēmija (64%), tūska (55%) un ķermeņa masas palielināšanās ( 38%), perifērā neiropātija (34%), kognitīvā funkcija (21%) caureja (21%). Visbiežāk 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības Lorbrena grupā bija hipertrigliceridēmija (20%), svara pieaugums (17%), hiperholesterinēmija (16%) un hipertensija (10%). Nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, radās 7% pacientu Lorbrena grupā un 9% Xalkori grupā.