Medicīnas ķīmijas žurnāls: o-aminopiridīna alkinila pretalerģisko savienojumu atklāšana

Alerģiskas slimības ir hroniskas slimības. Biežas alerģiskas slimības ir pārtikas alerģijas, zāļu alerģijas, alerģisks rinīts, astma, nātrene, ekzēma, alerģisks konjunktivīts un atopiskais dermatīts. Ķermenis ražo specifiskas IgE antivielas pret antigēniem. iezīme. Sakarā ar sarežģītajiem alerģisko slimību patogēniem faktoriem, pretalerģiskas zāles galvenokārt izmanto, lai koriģētu ķermeņa imūnsistēmas nelīdzsvarotību un kavētu alerģisku iekaisumu. Tomēr narkotikām ir trūkumi, piemēram, spēcīgas blakusparādības, viens mērķis un zems atbildes līmenis.

Pašlaik pamata ārstēšana alerģiskā iekaisuma kontrolei un inhibēšanai ir antivielu terapija, ko izmanto dažu pacientu ar smagām un nekontrolējamām alerģiskām slimībām ārstēšanai. Tomēr šai terapijai ir tādas problēmas kā ilgs ārstēšanas cikls, slikta pacientu atbilstība un augstas izmaksas. Tāpēc jaunu antialerģisku mazu molekulu zāļu izstrādei ar spēcīgu antialerģisku aktivitāti un zemām blakusparādībām ir klīniska pielietojuma vērtība.

Hu Youhong&grupa, Ķīnas Zinātņu akadēmijas Šanhajas Materia Medica institūta pētniece, izstrādāja virkni diarilalkinil -mazo molekulu kināzes inhibitoru ar strukturālām īpašībām, piemēram, FGFR inhibitorus (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Jauns pretiekaisuma CSF-1R selektīvs inhibitors (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Pamatojoties uz to, Hu Youhong&pētniecības grupa un Tang Wei (pētnieks)' pētniecības grupa sadarbojās, lai uz antialerģisku darbību orientētu fenotipisku skrīningu reprezentatīviem kināzes bibliotēkas savienojumiem tuklo šūnu modeli un atklāja, ka kināzes inhibitoriem ir spēcīgas pretalerģiskas īpašības. Alerģiska iedarbība un fenotipiskā skrīnings, lai izpētītu smalkas struktūras un aktivitātes attiecības, tika atklāts jauna veida spēcīgs pretalerģisks savienojums. Starp tiem reprezentatīvajiem savienojumiem ir ievērojama antialerģiska aktivitāte gan RBL-2H3, gan peles primārajās tuklajās šūnās (PMC), un tiem ir liels terapeitiskais indekss (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 nM). Turklāt savienojums var ievērojami kavēt saistītos tuklo šūnu aktivizācijas un sensibilizācijas signālu ceļus, un tam ir labas PK īpašības.

In vivo efektivitāte rāda, ka savienojumam ir būtiska ietekme uz pasīvo sistēmisko paaugstināto jutību (PSA) un mājas putekļu ērcītes izraisītu plaušu alerģisku iekaisumu peles modeļiem, un tam ir zema toksicitāte; reprezentatīvie savienojumi ir nokārtojuši sākotnējo zimogrammas analīzi, un, salīdzinot eksperimentus ar SFK (Src ģimenes kināzes) inhibitoru SU6656, tika konstatēts, ka šiem savienojumiem piemīt antialerģiska aktivitāte, inhibējot SFK. Šis pētījums sniedz jaunas idejas jaunu, drošu un efektīvu pretalerģisku klīnisku ārstēšanas zāļu izstrādei.