Drīz ES tiks apstiprināts GlaxoSmithKline pirmais adhēzijas inhibitors Rukobia (fostemsavirs)

ViiV Healthcare ir HIV / AIDS zāļu izpētes un attīstības uzņēmums, kuru kontrolē GlaxoSmithKline (GSK) un Pfizer un Shionogi. Nesen uzņēmums paziņoja, ka Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ir izdevusi pozitīvu pārskatu, kurā ieteikts apstiprināt Rukobia (fostemsavira) 600 mg ilgstošās darbības tabletes kopā ar citām pretretrovīrusu (ARV) zālēm. Vairāku zāļu rezistentu HIV-1 pieaugušo ārstēšanai, kuri nespēj izveidot inhibējošu pretvīrusu programmu.

Rukobia ir jauns piesaistes inhibitors HIV-1 infekcijas ārstēšanai. Šā gada jūnijā ASV FDA apstiprināja Rukobia indikācijām: kombinācijā ar citām ARV zālēm, lai ārstētu pacientus, kuri ir izmēģinājuši vairākas HIV terapijas (ļoti ārstētas ar HTE) un ir saistītas ar zāļu izturību / nepanesību vai drošību Apsveriet daudzu zāļu rezistentos HIV-1 pieaugušos, kuri nav izturējuši pašreizējo ARV shēmu. Galvenajā III fāzes BRIGHT pētījumā lielākā daļa (60 %) HTE ar multirezistentu HIV-1 pieaugušo inficēto personu saņēma Rukobia un optimizētu fona ārstēšanu, lai panāktu un uzturētu vīrusu nomākšanu līdz 96 nedēļām, un CD4+ T šūnu tehnoloģija ir klīniski pieejams Nozīmes uzlabojums.

Pēdējo gadu desmitu ievērojamais progress ir ievērojami uzlabojis HIV ārstēšanu, un daudziem pacientiem HIV tiek uzskatīta par kontrolējamu mūža slimību. Tomēr zāļu rezistences, panesamības vai drošības apsvērumu dēļ pieaugušiem HTE pacientiem (apmēram 6% no HIV inficētajiem) ir maz vai nav izvēles iespējas, un viņiem draud AIDS progresēšana un nāve, un steidzami nepieciešamas papildu ārstēšanas iespējas.

Rukobia apstiprināšana tirgū nodrošinās svarīgu ārstēšanas iespēju tiem, kas inficēti ar HTE ar multirezistentu HIV-1 pieaugušajiem, kuri dažādu iemeslu dēļ nevar izmantot esošās zāles vīrusu nomākšanas nomākšanai un uzturēšanai. Iepriekš ASV FDA ir piešķīrusi Rukobia ātrās kvalifikācijas, prioritārā pārskata kvalifikāciju un zāļu izrāviena kvalifikāciju. Eiropas Savienības EMA ir piešķīrusi Rukobia paātrinātas vērtēšanas kvalifikāciju.

Rukobia' aktīvā farmaceitiskā sastāvdaļa ir fostemsavirs, kas ir pirmās klases HIV-1 piesaistes inhibitors. Fostemsavirs ir temsavīra priekšzāles. Pēc iekšķīgas lietošanas fostemsavīru var pārveidot par temsaviru, kas pēc tam tiek absorbēts un rada pretvīrusu iedarbību, tieši pievienojoties vīrusa virsmas glikoproteīna 120 (gp120) apakšvienībai. Piesaistoties šai vīrusa vietai, temsavīrs novērš HIV vīrusa piesaisti saimnieka imūnsistēmas CD4+ T šūnām un citām imūnām šūnām un neļauj HIV vīrusam inficēt šīs šūnas un vairoties. Tā kā Rukobia ir pirmā pretretrovīrusu terapija vīrusa cikla pirmajam posmam (piesaistei), tā nav parādījusi izturību pret cita veida pretretrovīrusu zālēm, kas var palīdzēt attīstīt rezistenci pret lielāko daļu citu zāļu Zāļu izraisīta HIV infekcija.

Pēdējo 30 gadu laikā HIV ārstēšanā ir gūti neticami panākumi. Pretretrovīrusu zāles var efektīvi inhibēt HIV, kas palīdz samazināt slimības progresēšanu, HIV pārnešanu un ar AIDS saistītos nāves gadījumus. Tomēr HIV mainīgo spēju dēļ dažiem pacientiem var attīstīties rezistence pret pretretrovīrusu zālēm, kā rezultātā tā ārstēšanas plāns neizdevās. Izstrādājot efektīvas ārstēšanas iespējas, panesamības, drošības un zāļu mijiedarbības izaicinājumi var vēl vairāk samazināt pieņemamo pretretrovīrusu terapiju skaitu. Joprojām pastāv ievērojamas neapmierinātas medicīniskās vajadzības pacientiem ar vairākiem medikamentiem, kuri iepriekš ir saņēmuši vairākas programmas un nespēj veiksmīgi nomākt HIV. Rukobia klīniskās attīstības projekta efektivitātes un drošības pētījumu rezultāti liecina, ka šīm zālēm ir unikāls potenciāls pret vairākiem medikamentiem izturīgiem HIV inficētiem pacientiem, kuriem nepieciešamas jaunas ārstēšanas iespējas. Rukobia apstiprinājums tirgum nodrošinās jaunu veidu, kā palīdzēt šādiem pacientiem sasniegt vīrusu nomākšanu.

Fostemsavira molekulārā struktūra

CHMP pozitīvā pārskata pamatā ir galvenie III fāzes BRIGHT pētījuma (NCT02362503) dati ar HTE pret multirezistentiem HIV pacientiem. Pētījuma 96 nedēļu rezultāti tika paziņoti 2019. gada Starptautiskās AIDS biedrības AIDS zinātnes konferencē (IAS 2019) Mehiko 2019. gada jūlijā.

BRIGHT ir divu kohortu (randomizēts un nejaušināts) pētījums, kurā tika novērtēta HIV-1 piesaistes inhibitora fostemsavīra drošība un efektivitāte iepriekš pārmērīgi ārstētiem (HTE) HIV-1 inficētiem pieaugušajiem. Kopumā pētījumā tika iesaistīts 371 pacients. Lai gan šie pacienti lietoja pretretrovīrusu (ARV) zāles, viņu vīrusa (HIV-RNS) līmenis asinīs joprojām bija augsts. Lielākā daļa pacientu ārstējās ar HIV vairāk nekā 15 gadus (71%), bija saņēmuši 5 vai vairāk dažādas HIV ārstēšanas metodes (85%) un / vai pirms viņiem bija bijusi AIDS (86%) pirms izmēģinājuma uzsākšanas.

Visi pacienti reģistrēja zāļu rezistenci, nepanesamību un / vai kontrindikācijas 4 no 6 pašlaik pieejamajām ARV zālēm. Randomizētajā kohortā (n = 272) pacientiem sākotnējā līmenī jāsaglabā pilna aktivitāte uz 1. klases, bet ne vairāk kā ar 2. klases ARV zālēm, un viņi nevar veidot dzīvotspējīgu ARV plānu no atlikušajām zālēm. Šie pacienti tika nejauši iedalīti proporcijā 3: 1 un akli pievienoja fostemsaviru vai placebo (n = 272) pašreizējam neveiksmīgajam ārstēšanas plānam un saņēma funkcionālu monoterapiju 8 dienas. Pacienti (n = 99), kuriem nebija atlikušas pilnas aktivitātes attiecībā uz apstiprināto ARV, tika iedalīti nejaušā kohortā un 1. dienā saņēma atklātu fostemsavīru un optimizētu fona terapiju (OBT). vidējās nejaušās kohortas log10 HIV-1 RNS izmaiņas no 1. līdz 8. dienai. Pēc 8 dienu dubultmaskētā perioda visi pacienti randomizētajā kohortā saņēma atklātu fostemsaviru un optimizētu fona terapiju. Galvenie sekundārie galapunkti ietver atbildes reakcijas ilgumu 24., 48. un 96. nedēļā, kā arī drošības izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni CD4+ šūnu tehnoloģijā un vīrusu rezistences parādīšanos.

Rezultāti parādīja, ka, pamatojoties uz koriģēto vidējo HIV-1 RNS kritumu no 1. līdz 8. dienai randomizētajā kohortā, primārā mērķa parametru analīze parādīja, ka fostemsavirs bija pārāks par placebo (samazinājums attiecīgi par 0,79 un 0,17 log10 c / ml; p< 0,0001,="" populācijas="" nodoms="" ārstēt="" iedarbību="" [itt-e]).="" randomizētā="" kohortā="" šajā="" grūti="" ārstējamajā="" multirezistentajā="" hiv-1="" pacientu="" populācijā="" viroloģiskās="" nomākšanas="" un="" imūnās="" atbildes="" reakcijas="" rādītāji="" turpināja="" pieaugt="" no="" 24="" nedēļām="" līdz="" 96="">

Īpaši dati: Pacientiem, kuri randomizētā kohortā tika ārstēti ar fostemsaviru un optimizētu fona terapiju (OBT), pacientiem, kuri 24, 48 un 96 laikā sasniedza viroloģisko nomākumu (HIV-1 RNS GG; 40 kopijas / ml [c / ml]). ārstēšanas nedēļas Pacientu īpatsvars bija 53 %, 54 % un 60 % (n = 163/272). Laika gaitā pacienti novēroja nepārtrauktu imunitātes uzlabošanos, un CD4+ šūnu skaita vidējās izmaiņas turpināja pieaugt (attiecīgi 90, 139 un 205 šūnas / μl attiecīgi 24, 48 un 96 nedēļās)

Pētījumā visbiežāk sastopamās blakusparādības (≥5%, visas pakāpes) bija slikta dūša un caureja. Līdz 96. nedēļai to pacientu īpatsvars, kuri nevēlamo notikumu dēļ pārtrauca ārstēšanu ar fostemsaviru, bija 7% (randomizēti: 5%, nejaušināti: 2%).