Fintepla (fenfluramīns) pieteicās jaunai indikācijai Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā: Lennox-Gastaut sindroma ārstēšanai!

Zogenix ir farmācijas uzņēmums, kas nodarbojas ar reto slimību ārstēšanas metožu izstrādi. Nesen uzņēmums paziņoja, ka ir iesniedzis Ii kategorijas izmaiņu pieteikumu Eiropas Zāļu aģentūrai (EMA) par Fintepla (fenfluramīna) šķīdumu iekšķīgai lietošanai, lai ārstētu krampjus, kas saistīti ar Lennox-Gastaut sindromu (LGS), kas ir ļoti rezistenta pret zālēm rezistenta bērnu epilepsija. Ja pieteikums tiktu apstiprināts, tas paplašinātu Fintepla izmantošanu Eiropā LGS ārstēšanai.

2021. gada novembrī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) pieņēma un piešķīra Prioritārs pārskats Par Fintepla papildu jauno narkotiku pieteikumu (sNDA): ar LGS saistītu atsavināšanas gadījumu ārstēšanai.

ASV un ES Fintepla tika apstiprinātas 2020. gada jūnijā un decembrī ar Dravet sindromu (DP) saistītu krampju ārstēšanai pacientiem ≥2 gadu vecumam. ASV FDA iepriekš ir piešķīrusi Fintepla revolucionāru zāļu apzīmējumu (BTD) LGS un DS ārstēšanai.

LGS un DS ir divas retas un bieži katastrofālas bērnu izcelsmes epilepsijas, ko raksturo agrīnais sākuma vecums, dažādi krampju veidi, liels krampju biežums, smagi intelektuāli traucējumi un ārstēšanas grūtības.

Fintepla, šķidrums sastāvs no fenfluramīna mazās devās, samazina krampju biežumu, modulējot serotonīna receptorus un sigma-1 receptoru aktivitāti (skatīt atsauci: Fenfluramīns mazina NMDA receptoru mediētos krampjus, izmantojot tā jaukto aktivitāti pie serotonīna 5HT2A un 1. tipa sigmas receptoriem).

LGS ir reta un smaga epilepsijas forma ar augstu ārstēšanas rezistenci un krampjiem visa mūža garumā gandrīz visiem pacientiem. Tā rezultātā bieži kritieni un ievainojumi, kā arī kognitīvie traucējumi ierobežo pacientu un aprūpētāju dzīves kvalitāti pat saskaņā ar pašreizējo ārstēšanas shēmu. Placebo kontrolētā 3. fāzes pētījuma 1601 pētījuma rezultāti liecināja, ka ārstēšana ar Fintepla ievērojami samazināja krampju biežumu (primārais mērķa kritērijs) un kritienus (galvenais sekundārais mērķa kritērijs) ar labvēlīgu drošuma un panesamības profilu. Ja Fintepla tiks apstiprināts, tas šiem pacientiem un ģimenēm, kam nepieciešama palīdzība, varētu nodrošināt svarīgu jaunu ārstēšanas iespēju.

Fenfluramīns - molekulārā struktūrformula (attēla avots: Wikipedia.org)

Jauns indikācijas pieteikums Fintepla ar LGS saistītu lēkmju ārstēšanai, pamatojoties uz pētījuma 1601 pētījuma datiem. Šis ir daudzcentru globāls LGS pētījums ar 2 daļām: Pirmā daļa ir dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja Fintepla drošumu, panesamību un efektivitāti, kas pievienots pacientu pašreizējām pretepilepsijas zālēm. Pētījumā tika iesaistīti 263 pacienti vecumā no 2 līdz 35 gadiem, kuru slimība bija nekontrolēta, neskatoties uz ārstēšanu ar vienu vai vairākām pretepilepsijas zālēm (PEL). Pētījumā pacienti tika randomizēti trīs grupās: Fintepla (0,7 mg/kg/dienā, maksimālā dienas deva 26 mg; n=87), Fintepla (0,2 mg/kg/dienā, n=89) un placebo (n=87).

Iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 13 gadi; 29% bija ≥18 gadus veci, lietojuši 1-4 KTS un iepriekš izmēģinājuši vai pārtraukuši vidēji 7 citus KTS. Vidējais sākotnējais kritiena epizožu biežums katrā grupā bija 77 epizodes mēnesī. Pēc 4 nedēļu sākotnējā kritiena epizodes biežuma noteikšanas randomizētie pacienti titrēja devu 2 nedēļu titrēšanas periodā, kam sekoja 12 nedēļu fiksētas devas uzturošo periodu. Pacienti, kuri pabeidza 1. daļu, bija tiesīgi iesaistīties klīniskā pētījuma 2. daļā, atklātā pētījuma pagarinājumā, kas ilga 12 mēnešus, lai novērtētu Fintepla ilgtermiņa drošumu, panesamību un efektivitāti.

Rezultāti liecināja, ka pētījums atbilda sākotnējam mērķa kritērijam: Fintepla 0,7 mg/kg/dienā bija pārāks par placebo, samazinot kritiena lēkmju biežumu (kritienu biežums mēnesī), pamatojoties uz izmaiņām sākotnējā un titrēšanas un uzturošās terapijas periodos. Vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo samazināšanos: 26,5%, salīdzinot ar 7,8%, p=0,0012), dati bija ļoti statistiski nozīmīgi. Izmantojot parametru analīzi, vidējais kritienu biežums mēnesī Fintepla (0,7 mg/kg/dienā) terapijas grupā samazinājās par 26,5%, salīdzinot ar placebo grupu (p=0,0034). Turklāt Fintepla (0,7 mg/kg/dienā) arī uzrādīja statistiski nozīmīgu uzlabojumu, salīdzinot ar placebo galvenajos sekundārajos efektivitātes rādītājos, tostarp to pacientu proporcijā, kuriem kritienu biežums samazinājās par klīniski nozīmīgu (≥50%) ( 25,3%, salīdzinot ar 10,3%, p=0,0165), pacientu proporciju, kuriem klīniskā globālā uzlabošanās rādītāja (CGI-I) uzlabošanās salīdzinājumā ar sākumstāvokli (48,8% pret 33,8%, p=0,0567), un to pacientu daļa, kuriem novēroja ievērojamu CGI-I uzlabošanos salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Pacientu īpatsvars (26,3%, pret 6,3%, p=0,0007).

Vēl viens sekundārs pētījuma mērķa kritērijs: Fintepla maza deva (0,2 mg/kg/dienā) samazināja kritienu biežumu par 13,2% mēnesī no pētījuma sākuma līdz ārstēšanai, bet šīs izmaiņas nesasniedza statistisko nozīmīgumu, salīdzinot ar placebo ( p=0,0915). Fintepla pētījumā kopumā bija laba panesamība, un blakusparādības atbilda tām, kas novērotas divos iepriekšējos Iii fāzes pētījumos par Dravet sindromu.