Eisai Japānas tirgū laiž tirgū Tazverik: pirmo EZH2 inhibitoru

Eisai nesen paziņoja, ka Japānas tirgū ir laidis klajā pretvēža līdzekli Tazverik (tazemetostats, 200 mg tabletes). Zāles ir paredzētas recidivējošu vai refraktāru EZH2 mutāciju pozitīvas folikulārās limfomas (FL) pacientu ārstēšanai (lieto tikai tad, ja standarta ārstēšana nav piemērojama).

Tazverik aktīvā farmaceitiskā viela ir tazemetostats, kas ir perorāls, novatorisks EZH2 mazo molekulu inhibitors, kas izveidots, izmantojot Epizyme' patentēto produktu platformu. Zāles ir epiģenētiskas zāles, kas selektīvi inhibē EZH2. EZH2 ir histona metiltransferāzes saimes epiģenētiskais enzīms, kuram, domājams, ir svarīga loma kanceroģenēzē. Tazemetostats inhibē EZH2, kas var izraisīt dažādu ar vēzi saistītu gēnu ekspresijas kontroli, tādējādi kavējot vēža šūnu proliferāciju. Eisai ir atbildīgs par tazemetostata izstrādi un komercializāciju Japānā, bet Epizyme ir atbildīgs par visiem reģioniem ārpus Japānas.

Japānā Tazverik tika apstiprināts 2021. pētījumi, ko veica Epizyme ārpus Japānas. Pētījumā 206 tika iekļauti pacienti ar recidivējošu vai refraktāru primāro folikulāro limfomu (FL) ar pozitīvām EZH2 gēna mutācijām. Primārais mērķa kritērijs bija objektīva atbildes reakcija (ORR), un sekundārais parametrs ietvēra drošību.

Rezultāti parādīja, ka 206. pētījuma pētījums sasniedza primāro parametru un pārsniedza iepriekš noteikto audzēja remisijas slieksni, kas ir statistiski nozīmīgs: izmantojot neatkarīgās pārskatīšanas komitejas (IRC) novērtējuma rezultātus, EZH2 mutāciju pozitīvi recidīvi vai refraktāri FL pacienti (n=17) Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 76,5% (90% TI: 53,9-91,5). Pētījumā novērotās nevēlamās blakusparādības ārstēšanas periodā (TEAE, sastopamība ≥25%) bija: ožas disfunkcija (52,9%), nazofaringīts (35,3%), limfopēnija (29,4%) un paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs (29,4%).

Eisai veiks pēcreģistrācijas īpašu rezultātu aptauju (visu gadījumu uzraudzību) visiem pacientiem, kuri lieto Tazverik, līdz tiks sasniegts iepriekš noteiktais pacientu skaits saskaņā ar MHLW paredzētajiem apstiprināšanas nosacījumiem.

Folikulārā limfoma (FL) ir zemas pakāpes B šūnu limfoma, kas veido 10–20% ne-Hodžkina&limfomas (NHL). FL parasti aug lēni un ir jutīga pret ķīmijterapiju. Tomēr, tā kā FL bieži atkārtojas atkārtoti, to joprojām ir grūti izārstēt, un ir jāizstrādā jaunas ārstēšanas stratēģijas. Saskaņā ar ziņojumiem 7–27% FL ir funkcionālas ieguves mutācijas EZH2 gēnā. Japānā ir aptuveni 600–2400 FL pacientu ar EZH2 mutācijām. 2021. gada maijā Roche Diagnostics KK' cobas EZH2 mutācijas testa produkts tika apstiprināts kā papildu diagnostikas testa produkts EZH2 gēna mutācijai.

tazemetostats ir perorāls, spēcīgs, novatorisks EZH2 inhibitors. EZH2 ir histona metiltransferāze. Ja tas tiek aktivizēts neparasti, gēni, kas kontrolē šūnu proliferāciju, tiks neregulēti, kas var izraisīt neierobežotu un strauju ne-Hodžkina (GG) limfomas (NHL) un citu cieto audzēju šūnu augšanu. Tazemetostats var izraisīt pretvēža iedarbību, inhibējot EZH2 enzīma aktivitāti. Klīniskajos pētījumos tazemetostats ir parādījis spēju droši un efektīvi samazināt audzējus vai pat likvidēt tos agrīnā ārstēšanas stadijā.

Tazemetostata molekulārā struktūra

Amerikas Savienotajās Valstīs tazemetostats (tirdzniecības nosaukums: Tazverik) 2020. gada janvārī saņēma paātrinātu FDA apstiprinājumu pediatrijas un pieaugušu pacientu ārstēšanai ar metastātisku vai lokāli progresējošu epitēlija sarkomu (ES), kuri ir 16 gadus veci un vecāki un neatbilst nosacījumiem pilnīga rezekcija. Apstiprinājuma pamatā ir atbildes fāzes dati no II fāzes klīniskā pētījuma. Rezultāti parādīja, ka ES grupas kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 15%, un 67% pacientu atbildes reakcijas ilgums (DOR) bija ≥ 6 mēneši. Ir vērts pieminēt, ka tazemetostats ir pirmais EZH2 inhibitors, ko apstiprinājusi ASV FDA, un pirmā terapija, ko aģentūra apstiprinājusi īpaši ES pacientiem, iezīmējot pavērsienu ES klīniskajā ārstēšanā.

2020. gada jūnijā ASV FDA atkal apstiprināja tazemetostatu, lai paātrinātu apstiprinājumu divu dažādu FL indikāciju ārstēšanai: (1) ar FDA apstiprinātu testa metodi audzējs tika apstiprināts kā EZH2 mutācijas pozitīvs un iepriekš bija saņēmis vismaz 2 sistēmiskas terapijas. Pieaugušiem pacientiem ar recidivējošu vai ugunsizturīgu (R/R) FL; (2) Pieaugušiem pacientiem ar R/R FL bez apmierinošām alternatīvām ārstēšanas iespējām. Apstiprinājums ir balstīts uz EZH2 mutantu pacientu un savvaļas tipa EZH2 pacientu kopējās atbildes reakcijas (ORR) un atbildes reakcijas ilguma (DOR) datiem II fāzes klīniskā pētījuma FL grupā.

Pašlaik tazemetostats tiek izstrādāts daudzu veidu ļaundabīgiem hematoloģiskiem audzējiem (ne-Hodžkina limfoma: recidivējoša vai ugunsizturīga difūzā lielā B šūnu limfoma [DLBCL], folikulāra limfoma [FL]) un ģenētiski definēti cietie audzēji (epitēlija sarkoma, sinoviālā sarkoma, INI1) -negatīvi audzēji, pret kastrāciju izturīgs prostatas vēzis, pret platīnu izturīgi cietie audzēji utt.).