Bluebird Bio Skysona drīz tiks apstiprināta: pirmā gēnu terapija smadzeņu virsnieru leikodistrofijas (CALD) ārstēšanai!

Bluebird Bio nesen paziņoja, ka Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) ir sniegusi pozitīvu pārskata atzinumu, iesakot apstiprināt Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), kas ir vienreizēja Sex gēnu terapija, ko lieto, lai ārstētu pacientus, kas jaunāki par 18 gadiem un kam ir ABCD1 gēnu mutācijas, nav HLA saskaņotu brāļu un māsu asinsrades cilmes šūnu (HSC) donoru, un agrīna smadzeņu adrenoleukodystrophy (CALD). 2018. gada jūlijā EMA piešķīra Skysona prioritāro zāļu kvalifikāciju (PRIME) CALD ārstēšanai un iepriekš piešķīra kvalifikāciju reti sastopamu slimību ārstēšanai (ODD).

Tagad CHMP atzinumi tiks iesniegti izskatīšanai Eiropas Komisijā (EK), kas parasti pieņem galīgo pārskatīšanas lēmumu nākamo 2 mēnešu laikā. Ja Skysona tiks apstiprināta, tā kļūs par pirmo un vienīgo vienreizējo CALD gēnu terapiju. CALD ir reta neirodeģeneratīva slimība, kas rodas bērnībā, kas var izraisīt progresējošu un neatgriezenisku neiroloģisku zudumu un nāvi.

"Bluebird Bio" galvenais medicīnas darbinieks Ričards Kolvins sacīja: "Debessonas ārstēšanas mērķis ir stabilizēt slimības progresēšanu bērniem ar CALD bez pieskaņota brāļa vai māsas HSC donora, lai novērstu turpmāku neiroloģisku pagrimumu un uzlabotu šo jauno pacientu izdzīvošanas līmeni. Šis pozitīvais CHMP atzinums iezīmē pirmo regulējošo apstiprinājuma ieteikumu jebkurai CALD gēnu terapijai, kas mūs tuvina vienreizējas, ilgstošas ārstēšanas ieviešanai tirgū, kas var stabilizēt neiroloģiskas slimības, vienlaikus samazinot alogēnās cilmes šūnas Ar transplantāciju saistītu smagu imūno komplikāciju risks (allo-HSCT) ir vienīgā ārstēšanas iespēja bērniem ar šo postošo slimību. Kopā ar ALD kopienu un klīniskajiem pētniekiem mēs visi esam optimistiski noskaņoti, ka ir jauna cerība, ka drīzumā to var piedāvāt CALD pacientiem."

CALD (noklikšķiniet uz attēla, lai redzētu lielāku attēlu, attēls nāk no literatūras: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

Virsnieru leikodistrofija (ALD) ir reta ar X saistīta vielmaiņas slimība, kas galvenokārt skar vīriešus; Visā pasaulē tiek lēsts, ka katram 21 000 jaundzimušo vīriešu ir diagnosticēta ALD. Šo slimību izraisa ABCD1 gēna mutācijas, kas ietekmē virsnieru leikodistropīna (ALDP) veidošanos un pēc tam izraisa ļoti garu ķēžu taukskābju (VLCFA) toksisku uzkrāšanos, galvenokārt virsnieru dziedzeros un smadzeņu un muguras smadzeņu baltajā vielā. Aptuveni 40% zēnu ar ALD attīstīsIES CALD, kas ir vissmagākā ALD forma.

CALD ir progresējoša un neatgriezeniska neirodeģeneratīva slimība, kas ietver mielīna iznīcināšanu, kas ir smadzeņu nervu šūnu aizsargapvalks, kas atbild par domāšanu un muskuļu kontroli. CALD simptomi parasti rodas bērnībā (vidējais vecums 7 gadi). Pacientu kognitīvā funkcija un fiziskās funkcijas strauji un pakāpeniski samazinās. Bez ārstēšanas gandrīz puse pacientu mirs 5 gadu laikā pēc simptomu parādīšanās.

Debesisona ir vienreizēja gēnu terapija, kas in vitro transdukcijai izmanto Lenti-D lentivīrusu vektoru (LVV) un pievieno funkcionālu ABCD1 gēna kopiju paša pacienta asinsrades cilmes šūnām (HSC). Funkcionālā ABCD1 gēna pievienošana var radīt ALD proteīnu pacienta organismā, kas, domājams, palīdz VLCFA sadalīšanās. Skysona ārstēšanas mērķis ir stabilizēt CALD progresēšanu, tādējādi pēc iespējas saglabājot neiroloģiskās funkcijas, tostarp saglabājot motora funkciju un komunikācijas prasmes. Svarīgi, ka ar Skysona nav nepieciešams iegūt donoru VDK no citas personas.

CHMP pozitīvās pārskatīšanas atzinums ir balstīts uz Starbeam 2./3. fāzes pētījuma (ALD-02) efektivitātes un drošuma datiem. Visiem pacientiem, kuri ir pabeiguši ALD-102 pētījumu, kā arī tiem, kuri pabeigs citu 3. fāzes pētījumu (ALD-104), būs jāpiedalās ilgtermiņa novērošanas pētījumā (LTF-304).

Galvenā ALD-102 pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs ir izdzīvošana 2 gadus pēc ārstēšanas, nav nevienas no 6 galvenajām disfunkcijām (MFD) un nav otrās alogēnās asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (allo-HSCT) Vai to pacientu daļa, kuriem tika dotas glābšanas šūnas un kuri neizstājās vai nezaudēja novērošanu 2 gadu laikā. Sešas daudzfunkciju grupas ir nopietna invaliditāte, kas parasti sastopama CALD, un tiek uzskatīts, ka tām ir visdziļākā ietekme uz pacienta spēju dzīvot patstāvīgi: komunikācijas zudums, kortikālā aklums, nepieciešamība pēc kuņģa barošanas, vispārēja nesaturēšana, atkarība no ratiņkrēsliem un pilnīgs autonomās mobilitātes zudums.

Līdz šim 32 pacienti ir saņēmuši Ārstēšanu ar Debessona ALD-102 pētījumā. Pēdējā datu robeždatumā 90% (27/30) pacientu sasniedza 24 mēnešu dzīvildzes mērķa kritēriju bez MFD. Turklāt, kā minēts iepriekš, 2 pacienti izstājās no pētījuma, pamatojoties uz pētnieka spriedumu, un vienam pacientam pētījuma sākumā bija strauja slimības progresēšana, kas izraisīja multiplo sklerozi un sekojošu nāvi.

ALD-102 pētījumā 26/28 novērtējamo pacientu neiroloģisko funkciju rādītājs (NFS) saglabājās ≤1 punktu līdz 24 mēnešiem, un 24 pacientu NFS nemainījās, kas liecina, ka vairuma pacientu neiroloģiskā funkcija saglabājās. Visi pacienti, kuri pabeidza ALD-102 pētījumu, piedalījās LTF-304 pētījuma ilgtermiņa novērošanā. Vidējais novērošanas laiks bija 38,59 mēneši (vismaz 13,4 mēneši; maksimāli 82,7 mēneši).

Šajā pētījumā ārstēšanas iespēju drošība/panesamība (ieskaitot mobilizāciju / aferēzi, kondicionēšanu un Debeszonas infūziju) galvenokārt atspoguļoja zināmo mobilizācijas / aferēzes un kondicionēšanas ietekmi. Skysona blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, ir vīrusu cistīts, pancitopēnija un vemšana.

Klīniskajos pētījumos (ALD-102/LTF-304 un ALD-104) 51 pacientam, kas saņēma ārstēšanu ar Skysona, netika ziņots par transplantāta un saimniekorganisma slimību (GVHD), transplantāta mazspēju vai atgrūšanu un ar transplantāciju saistītu nāvi (TRM), Replikācijas aktīvo lentivīrusu. Turklāt nav saņemti ziņojumi par lēcvīrusu vektoru mediētām ievietošanas mutācijām, kas izraisa tumoģenēzi, ieskaitot mielodisplāziju, leikēmiju vai limfomu, kas saistīta ar Skysona. Tomēr pēc Skysona ārstēšanas joprojām pastāv teorētisks ļaundabīgu audzēju risks. Dažiem pacientiem, kas ārstēti ar Skysona, ir konstatēta klonu paplašināšanās, kas izraisa klonu dominējošo stāvokli bez klīniskiem ļaundabīgiem audzējiem.