PFIZER trešās paaudzes ALK inhibitoru Lorbrena ir apstiprinājusi ASV FDA, lai paplašinātu tās indikācijas!

Pfizer nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi papildu jaunu zāļu lietošanu (sNDA) mērķtiecīgai pretvēža narkotikai Lorbrena (lorlatinibs), lai paplašinātu tās indikācijas: pirmās izvēles ārstēšanai anaplastiskās limfomas pieaugušiem pacientiem ar ALK pozitīvu metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV). SNDA tika apstiprināta FDA reāllaika onkoloģijas pārskata (RTOR) pilotprogrammā, un šis apstiprinājums arī pārveidoja paātrināto apstiprinājumu 2018. gadā par pilnīgu apstiprinājumu.

Lorbrena ir trešās paaudzes ALK inhibitors, kas īpaši izstrādāts, lai inhibētu visbiežāk sastopamās audzēja mutācijas, kas izraisa rezistenci pret pašreizējām zālēm, un lai atrisinātu smadzeņu metastāžu problēmu visbiežāk sastopamajā ALK pozitīvu NSŠPV slimības progresēšanas vietā. Alk pozitīvu plaušu vēža pacientu vidū līdz 40% ir metastāzes smadzenēs sākotnējās diagnozes noteikšanas laikā.

Šis paplašinātais indikāciju apstiprinājums ir balstīts uz datiem no galvenā 3. fāzes CROWN pētījuma. Šis ir tiešie pētījumi, kurā vērtēja divu ALK mērķētu pretvēža zāļu Lorbrena un Xalkori (krizotinibs, krizotinibs) efektivitāti un drošību progresējoša ALK+ NSŠPV pirmās izvēles terapijā. Dati liecina, ka, salīdzinot ar Xalkori, Lorbrena terapija ievērojami samazina slimības progresēšanas vai nāves risku par 72% (HR=0, 28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;complete="" response="" rate="" (cr:="" 71%="" vs="" 8%),="" the="" duration="" of="" intracranial="" response="" (ic-dor)="" ≥="" 12="" months,="" the="" proportion="" of="" patients="" was="" significantly="" higher="" (79%="" vs="">

Biomarķieru vadīti medikamenti ir uzlabojuši ALK pozitīvu NSŠPV pacientu prognozi, taču joprojām ir nepieciešamas inovatīvas terapijas, lai aizkavētu slimības progresēšanu. CROWN pētījuma rezultāti liecina, ka Lorbrena var kļūt par pirmās izvēles ārstēšanas iespēju, lai mainītu ALK pozitīvu NSŠPV klīnisko praksi. Attiecīgie dati ir publicēti starptautiskajā medicīnas žurnālā "New England Journal of Medicine" (NEJM). Skatīt: Pirmās līnijas Lorlatinibs vai krizotinibs progresējoša ALK pozitīva plaušu vēža gadījumā.

Plaušu vēzis ir galvenais ar vēzi saistīto nāves gadījumu cēlonis visā pasaulē. NSŠPV veido aptuveni 80-85% no plaušu vēža gadījumiem. ALK pozitīvi audzēji veido aptuveni 3-5% no NSŠPV gadījumiem. Pirms mērķtiecīgas terapijas un imūnterapijas palaišanas 5 gadu dzīvildze pacientiem ar progresējošu NSŠPV bija tikai 5%.

Xalkori ir pasaulē pirmā ALK mērķētā narkotika, ko uzsāka Pfizer. Šīs zāles ir pirmās paaudzes anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) tirozīna kināzes inhibitors (TKI). Kopš tās uzsākšanas 2011. gadā tā ir ievērojami mainījusi progresīvo stadiju. ALK+NSŠPV pacientu klīniskā ārstēšana.

Lorbrena ir trešās paaudzes ALK-TKI, ko ASV Fda apstiprināja 2018. gada novembrī ALK pozitīvu metastātisku NSŠPV pacientu ārstēšanai, konkrēti: 1) pirmās paaudzes ALK inhibitora Xalkori un vismaz viena cita ALK inhibitora (2) otrās paaudzes ALK inhibitora alektiniba (zīmolvārds: Alecensa, Novartis) vai certiniba (zīmols: Zykadia, Roche) saņemšana ir metastātiskas slimības pirmās izvēles terapija pacientiem, kuru slimība progresē; (2) Slimība progresē pēc otrās paaudzes ALK inhibitora alektiniba (zīmols: Alecensa, Novartis) vai certiniba (zīmolvārds: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) saņemšanas metastātiskas slimības pirmās izvēles terapijā Pacientiem.

Pamatojoties uz audzēja remisijas līmeni un remisijas ilgumu, Lorbrena saņēma paātrinātu FDA apstiprinājumu iepriekš minētajām indikācijām. CROWN pētījums ir apstiprinošs III fāzes pētījums, kas paredzēts, lai paātrinātu apstiprināšanu pārvērstu pilnīgā apstiprinājumā. Pamatojoties uz CROWN pētījuma pozitīvajiem rezultātiem, šie dati tiks pārskatīti ASV FDA Real-time Oncology Review (RTOR) pilotprojekta ietvaros un tiks kopīgoti ar citām regulatīvajām aģentūrām, lai atbalstītu pilnīgu apstiprināšanu un pieteiktos apstiprināšanai Lorbrena pirmās izvēles terapijā. Indikācijas: Yu ārstē pacientus ar ALK pozitīvu metastātisku NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu.

"Pfizer Oncology" globālais prezidents Endijs Šmeltzs sacīja: "Vairāk nekā desmit gadus Pfizer ir bijis celmlauzis biomarķieru vadītu terapiju nodrošināšanā un nesīkšūnu plaušu vēža pacientu daudzveidīgo un mainīgo vajadzību apmierināšanā. Lorbrena ir kļuvusi par vienu no progresējošākajiem pacientiem ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV. Revolucionārs medikaments, ko FDA apstiprināja pirmās līnijas ārstēšanā, nozīmē, ka mēs tagad varam paplašināt savas cerības uz vairāk pacientiem."

CROWN ir globāls, randomizēts, atklāts, paralēls, divu grupu, 3. fāzes pētījums, kurā tika iesaistīti 296 pacienti ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš nebija saņēmuši (iepriekš neārstēts). Pētījumā šie pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1: 1 un saņēma Lorbrena monoterapiju (n=149) vai Xalkori monoterapiju (n=147). Primārais mērķa kritērijs ir dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz maskētu neatkarīgu centrālā pārskata (BICR) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji ir PFS, kopējā dzīvildze (OS), objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (ORR), intrakraniāla ORR un drošība, pamatojoties uz pētījuma pētnieka novērtējumu.

Rezultāti parādīja, ka iepriekš noteiktā starpposmu analīzē pētījums sasniedza primāro mērķa kritēriju: saskaņā ar BICR novērtējuma rezultātiem, salīdzinot ar Xalkori (krizotinibu), Lorbrena terapijai bija statistiski nozīmīga un klīniski nozīmīga PFS uzlabošanās (HR=0, 28; 95% TI: 0, 19- 0, 41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Sekundāro mērķa kritēriju ziņā starpposmu analīzes laikā OS dati vēl nebija nobrieduši. ORR izteiksmē Lorbrena grupa bija 76% (95% TI: 68- 83) un Xalkori grupa bija 58% (95% TI: 49- 66). Turklāt, salīdzinot ar Xalkori, Lorbrena uzrādīja pastiprinātu intrakraniālo aktivitāti: 96% (95% TI: 91- 98) Lorbrena grupas pacientu pēc 12 mēnešiem nebija centrālās nervu sistēmas (CNS) progresēšanas, salīdzinot ar 60 Xalkori grupā % (95% TI: 0, 49- 0, 69). Pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs (n=30) intrakraniālā ORR Lorbrena grupā bija 82% (95% TI: 0, 57- 0, 96; n=14), un Xalkori grupā bija 23% (95% TI: 0,05-0,54, n =3) Pilnīgs intrakraniālās atbildes reakcijas rādītājs (CRR) bija attiecīgi 71% un 8%.

Šajā pētījumā blakusparādības, kas radās vairāk nekā 20% pacientu Lorbrena grupā, bija hiperholesterinēmija (70%), hipertrigliceridēmija (64%), tūska (55%) un ķermeņa masas palielināšanās ( 38%), perifērā neiropātija (34%), kognitīvā funkcija (21%) un caureja (21%). 72% Lorbrena grupā un 56% Xalkori grupā bija 3. vai 4. pakāpes blakusparādības. Lorbrena grupā visbiežāk novērotās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija hipertrigliceridēmija (20%), ķermeņa masas palielināšanās (17%), hiperholesterinēmija (16%) un hipertensija (10%). Blakusparādības, kuru dēļ ārstēšana tika pilnībā pārtraukta, radās 7% pacientu Lorbrena grupā un 9% Xalkori grupā.