Incyte un MorphoSys sasniedz sadarbību, lai izstrādātu uz CD19 vērstu monoklonālo antivielu Tafasitamab, lai ārstētu B šūnu audzējus!

MorphoSys ir vācu biofarmācijas uzņēmums, kas nodarbojas ar novatoriskas un diferencētas terapijas izstrādi kritiski slimiem pacientiem. Nesen uzņēmums paziņoja, ka ir parakstījis globālu sadarbības un licencēšanas līgumu ar Incyte, lai turpinātu attīstīt un komercializēt MorphoSys patentēto anti-CD19 antivielu tafasitamab (MOR208), jaunu humanizētu Fc, kas paredzēts CD19 domēnam optimizētām imūnsistēmas uzlabojošām monoklonālām antivielām, CD19. ir skaidrs biomarķieris dažādiem B šūnu ļaundabīgiem audzējiem.

Tafasitamaba pašlaik atrodas klīniskajā attīstībā dažādu B šūnu ļaundabīgu audzēju ārstēšanai. 2019. gada decembra beigās MorphoSys iesniedza ASV FDA bioloģiskās atļaujas pieteikumu (BLA), lūdzot apstiprinājumu tafasitamabam kombinācijā ar lenalidomīdu pacientiem ar recidivējošu vai ugunsizturīgu difūzu lielu B šūnu limfomu (r / r DLBCL). FDA plāno pieņemt lēmumu 2020. gada vidū. Paredzams, ka Eiropas Savienībā 2020. gada vidū Eiropas zāļu aģentūrai (EMA) tiks iesniegts tafasitamaba tirdzniecības atļaujas pieteikums (MAA) iepriekšminētajām indikācijām.

Saskaņā ar vienošanos MorphoSys saņems avansa maksājumu 750 miljonu ASV dolāru apmērā. Turklāt Incyte ieguldīs MorphoSys 150 miljonus ASV dolāru, lai iegādātos MorphoSys Amerikas depozitārija akcijas (ADS) par piemaksu pie akciju cenas, kad tika parakstīts līgums. MorphoSys arī būs tiesīgi saņemt starpposma maksājumus līdz USD 1,1 miljardam, pamatojoties uz īpašu attīstības, normatīvo un komercializācijas starpposmu sasniegšanu. MorphoSys saņems arī diferencētu atlīdzību no desmit līdz 20 procentiem, pamatojoties uz tafasitamaba neto apgrozījumu ārpus ASV.

Amerikas Savienotajās Valstīs MorphoSys un Incyte kopīgi tirgos tafasitamab. MorphoSys vadīs komercializācijas stratēģiju un reģistrēs visus tafasitamaba pārdošanas ieņēmumus. Abas puses sadalīs peļņu un zaudējumus proporcijā 50:50. Ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm Incyte būs ekskluzīvas komercializācijas tiesības un tā vadīs komercializācijas stratēģiju, reģistrēs visus tafasitamaba pārdošanas ieņēmumus un maksās autoratlīdzības par MorphoSys neto pārdošanas apjomiem ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm. Turklāt abas puses dalīs attīstības izmaksas, kas saistītas ar īpašiem globāliem un ASV balstītiem izmēģinājumiem, proporcijā 55 (Incyte): 45 (MorphoSys). Incyte segs 100% no turpmākajām attīstības izmaksām par īpašiem izmēģinājumiem ārpus Amerikas Savienotajām Valstīm.

Abas puses ir vienojušās plaši attīstīt tafasitamabu r / r DLBCL, pirmās līnijas DLBCL, un citām indikācijām, piemēram, folikulārai limfomai [FL], marginālās zonas limfomai [MZL] un hroniskai limfoleikozei [CLL]. Incyte vadīs kopīgu PI3Kδ inhibitoru parsaclisib un tafasitamab pētījumu par r / r B šūnu ļaundabīgiem audzējiem. Turklāt Incyte vadīs potenciālu CLL reģistrācijas pētījumu un III fāzes pētījumu par r / r FL / MZL. MorphoSys arī turpmāk būs atbildīgs par notiekošajiem klīniskajiem tafasitamaba pētījumiem ne-Hodžkina limfomas (NHL), CLL, r / r DLBCL un pirmās līnijas DLBCL jomā. Abas puses būs kopīgi atbildīgas par globālāku izmēģinājumu sākšanu. Incyte plāno veicināt tafasitamaba attīstību vairākās valstīs, tostarp Ķīnā un Japānā.

Nolīgumu starp MorphoSys un Incyte, ieskaitot kapitāla ieguldījumus, apstiprina ASV konkurences iestādes un Vācijas un Austrijas konkurences iestādes, un tas stāsies spēkā tūlīt pēc normatīvo prasību izpildes.

CD19 ekspresija dažādos B šūnu attīstības posmos un tafasitamaba mehānisms

tafasitamaba ir humanizēta ar Fc uzlabota monoklonāla antiviela, kuras mērķauditorija ir CD19. Fc domēns ir modificēts (ieskaitot 2 aminoskābju aizvietotājus S239D un I332E). Tas ievērojami uzlabo antivielu, palielinot afinitāti pret aktivēto FcyRIIIa uz efektoru šūnām. Galvenie no audzēja atkarīgo šūnu nogalināšanas mehānismi, izmantojot šūnu atkarīgo citotoksicitāti (ADCC) un antivielām atkarīgo šūnu fagocitozi (ADCP). Preklīniskos modeļa pētījumos pierādīts, ka tafasitamab izraisa tiešu vēža šūnu apoptozi, saistoties ar CD19.

Tafasitamaba pašlaik tiek izstrādāta divu veidu B šūnu ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot DLBCL un hronisku limfoleikozi (CLL). Globālā mērogā DLBCL ir visizplatītākais ne-Hodžkina limfomas (NHL) veids pieaugušajiem, un tas veido 40% no visiem gadījumiem; CLL ir visizplatītākais leikēmijas veids pieaugušajiem. Runājot par regulējumu, FDA 2017. gada oktobrī piešķīra tafasitama izrāvienu narkotikām (BTD) kombinācijā ar lenalidomīdu pacientiem ar r / r DLBCL, kuri nav piemēroti lielu devu ķīmijterapijai (HDC) un autologai cilmes šūnu transplantācijai (ASCT). 2014. gadā FDA piešķīra paātrinātu kvalifikāciju (FTD) tafasitamabam, lai ārstētu r / r DLBCL. Arī 2014. gadā FDA un EMA piešķīra tafasitamaba reti sastopamu slimību ārstēšanai iespēju ārstēt DLBCL un CLL / SLL (sīkšūnu limfomu).

tafasitamab pret B šūnu ļaundabīgiem audzējiem-DLBCL parāda izteiktu efektivitāti.

Amerikas Savienotajās Valstīs BLA iesniegšana ir balstīta uz galvenajiem analīzes rezultātiem L-MIND pētījumā no tafasitamaba kombinēta ar lenalidomīdu r / r DLBCL pacientu ārstēšanā un retrospektīva novērojuma par lenalidomīda efektivitāti r / r DLBCL pacienti Seksu pētījumā Re-MIND saskaņotas kontroles grupas rezultāti.

-L-MIND: Šis ir vienas rokas, atklāts II fāzes pētījums, kurā novērtē tafasitamaba kombināciju ar lenalidomīdu, kurš iepriekš ir bijis saņēmis vismaz vienu, bet ne vairāk kā trīs terapijas (ieskaitot anti-CD20 mērķtiecīgu terapiju, tādu kā kā Rituximab), R / R DLBCL pacienti, kuri nav piemēroti lielu devu ķīmijterapijai (HDC) un sekojošai autologu cilmes šūnu transplantācijai (ASCT).

Šā gada maijā L-MIND pētījums sasniedza sākotnējo mērķa parametru: kopējais tafasitamaba + lenalidomīda reakcijas koeficients (ORR) bija 60%, bet pilnīgas atbildes reakcijas līmenis (CR) bija 43%. Vidējā novērošanas periodā 17,3 mēneši dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) bija 12,1 mēnesis; remisija bija noturīga ar vidējo atbildes reakcijas ilgumu (DOR) 21,7 mēnešus. Vidējā novērošanas periodā 19,6 mēnešus vidējā kopējā dzīvildze (OS) vēl nebija sasniegta (95% TI: 18,3 mēneši-NR), un 12 mēnešu izdzīvošanas rādītājs bija 73,3%.

-Re-MIND: Novērojošs, retrospektīvs reālās pasaules datu pētījums, kas paredzēts, lai izolētu tafasitamaba ieguldījumu kombinētajā shēmā ar lenalidomīdu un pierādītu kombinētās terapijas efektivitāti. Pētījumā tika salīdzināti reālās pasaules reakcijas dati par pacientiem, kuri saņēma r / r DLBCL, ar lenalidomīda monoterapiju, un tafasitamaba un lenalidomīda efektivitātes rezultāti pacientiem ar r / r DLBCL L-MIND pētījumā. Pētījumā tika apkopoti dati par 490 pacientiem ASV un Eiropas reālajā pasaulē, kuri saņēma lenalidomīda monoterapiju R / R DLBCL ārstēšanai un kuri nebija piemēroti transplantācijai. No tiem 76 tika salīdzināti ar 76 pacientiem L-MIND pētījumā svarīgu sākotnējo raksturlielumu ziņā. Ir mačs 1: 1.

Analīze parādīja, ka pētījums sasniedza primāro parametru: tafasitamaba + lenalidomīda kombinētajai terapijai ir klīniskas priekšrocības salīdzinājumā ar lenalidomīda monoterapiju. Īpašie dati ir šādi: salīdzinot ar lenalidomīda monoterapiju, tafasitamaba + lenalidomīda kombinētai terapijai ir statistiski nozīmīgs pārsvars galvenajā mērķa parametrā ORR (ORR: 67,1% pret 34,2%, p <0,0001), konsekvents="" pārākums="" tika="" novērots="" arī="" visos="" sekundārajos="" parametros,="" ieskaitot:="" pilnīgu="" atbildes="" reakciju="" (cr:="" 39,5%="" pret="" 11,8%,="" p=""><0,0001), kopējo="" izdzīvošanu="" (vidējā="" os:="" nesasniedzot="" pret="" 9,3="" mēnešiem,="" p=""><>

"CAR-T Killer": tafasitamab izaicinās divas tirgū esošās CD19 CAR-T terapijas

Daži analītiķi norādīja, ka pēc tam, kad tafasitamaba ir iekļauta sarakstā, tas tieši apstrīdēs divas tirgū esošās anti-CD19 CAR-T terapijas, kas ārstē R / R DLBCL-Novartis Kymriah un Gilead Yescarta. CAR-T terapija atšķiras no parastās mazu molekulu vai bioterapijas, kas ir dzīvs T šūnu terapijas produkts. Gan Kymriah, gan Yescarta ārstēšanas procedūrās pacienta T šūnas ir jāizolē un ģenētiski jāpārveido in vitro, lai T šūnas varētu ekspresēt kimērā antigēna receptoru (CAR), kas paredzēts mērķa sasniegšanai CD19, un pēc tam modificētās T šūnas atgriezt pacientam. Atrodiet vēža šūnas, kas ekspresē CD19 un kurām ir terapeitiska loma.

Efektivitātes ziņā tafasitamaba ir salīdzināma ar Kymriah un Yescarta. Medikamentu ziņā gan Kymriah, gan Yescarta ir jāgatavo katram pacientam atsevišķi, tas prasa noteiktu laiku, un tafasitamab ir rūpnieciski ražota lietošanai gatava monoklonāla antiviela, kas ir pieejama pēc pieprasījuma. Ārstēšanas izmaksu ziņā gan Kymriah, gan Yescarta maksā simtiem tūkstošu dolāru, bet tafasitamab var kontrolēt ļoti zemu. Daži analītiķi ir salīdzinājuši tafasitamabu kā "CAR-T šūnu terapijas slepkavu". Ja zāles veiksmīgi tirgo, tām neizbēgami būs milzīga ietekme uz Kymriah un Yescarta.

Oriģinālais avots: MorphoSys un Incyte Sign Tafasitamab globālais sadarbības un licences līgums (jaunumi ar papildu funkcijām)