Darovasertib metastātiskas urvas melanomas (MUM) ārstēšanā: 1 gadu izdzīvošanas rādītājs ir pat 57%!

IDEAYA Biosciences ir precīzās onkoloģijas kompānija, kas nodarbojas ar sintētisko, uz nāvi vērsto narkotiku izpēti un attīstību. Nesen uzņēmums paziņoja par notiekošā 1/2 fāzes klīniskā pētījuma datiem (NCT03947385). Pētījumā tiek vērtēta darovasertib (IDE196) monoterapija un kombinācija ar binimetinibu cieto audzēju, tostarp metastātiskas uveal melanomas (MUM) un ādas melanomas ārstēšanai.

Rezultāti parādīja, ka darovasetiba MUM ārstēšana ar vienu līdzekli parādīja spēcīgu efektu - viena gada izdzīvošanas rādītājs bija 57% (vēsturiskie dati bija 37%) un vidējais kopējais dzīvildze (OS) bija 13,2 mēneši (vēsturiskie dati bija apmēram 7 mēnešus). Turklāt darovaseertib un binimetiniba kombinētā ārstēšanā tika novēroti divi daļējas remisijas gadījumi (ORR=22%), savukārt vēsturiskie dati bija 0-5%.

Darovasertib ķīmiskā struktūra (attēla avots: selleckchem.com)

Darovasertib ir spēcīgs un selektīvs mazmolekulārs PKC inhibitors klīniskajā stadijā. PKC ir olbaltumvielu kināze, kas iedarbojas uz Gtpase GNAQ un GNA11 lejtecē. IDEAYA ir ieguvusi ekskluzīvu darovasetiba licenci no Novartis. Iepriekš Novartis veica 1. fāzes klīnisko pētījumu MUM ārstēšanai.

MUM ir acu vēža veids ar augstu GNAQ vai GNA11 gēnu mutāciju biežumu, kā rezultātā rodas atkarība no PKC aktivitātes. Novartis veiktais 1. fāzes klīniskais pētījums pierādīja darovaseertib agrīno klīnisko aktivitāti un panesamību. Pašlaik IDEAYA veic vairākus klīniskos pētījumus, lai novērtētu darovasertib monoterapiju un kombinētās terapijas, lai ārstētu dažādus audzējus ar GNAQ / GNA11 aktivējošām mutācijām, ieskaitot MUM, ādas melanomu un kolorektālo vēzi.

Meredith McKean, MD, melanomas un ādas vēža pētījumu asociētā direktore Sarah Cannon pētījumu institūtā Tenesī, sacīja: “Ārstējot MUM, darovasetiba monoterapijas viena gada izdzīvošanas rādītāji ir ļoti iepriecinoši un lieliski. Slimības vēsturiskā izdzīvošanas līmeņa dēļ. Turklāt darovaseertib un binimetiniba kombinācija agrīnas daļējas MUM remisijas ārstēšanā ir arī ļoti aizraujoša, un vēsturiskais remisijas līmenis svārstās no 0 līdz zemam līdz vidējam viencipara procentam. Mēs ceram uz datu kopas briedumu.

1. Darovasertib kā atsevišķa līdzekļa klīniskā efektivitāte cieto audzēju ārstēšanā

Sākot ar datu un analīzes termiņu, kas bija 2021. gada 13. aprīlis, IDEAYA un Novartis veiktajā 1. fāzes klīniskajā pētījumā tika iekļauti 81 MUM gadījums, kuri saņēma darovaseertib vienu līdzekli BID (divas reizes dienā). un 7 pacienti ar ādas melanomu. Saskaņā ar cieto audzēju efektivitātes novērtēšanas standarta 1.1 versiju (RECIST v1.1) kopumā var novērtēt 88 pacientu drošību un 81 pacientu efektivitāti. Paziņotie dati ir provizoriski un balstīti uz atbloķētu datu bāzi. Klīnisko pētījumu monoterapijas grupas novērtēšana un novērošana joprojām turpinās.

Sākotnējie rezultāti parādīja, ka: (1) 1 gada kopējās dzīvildzes (OS) rādītājs, kas novērots otrās, trešās un smagās pirms ārstēšanas (iepriekš saņemtas 7-8 programmas) MUM pacientiem, bija 57% (95% TI : 44%), 69%), vidējā dzīvildze (OS) bija 13,2 mēneši. Līdzīgā MUM populācijā viena gada OS rādītājs bija 37%, un OS vidējais rādītājs bija 7 mēneši. (2) Starp 75 vērtējamiem MUM pacientiem 61% (n=46) samazinājās audzēja tilpums, 20% (n=15) mērķa bojājuma samazinājums bija> 30% un 1 gadījums apstiprināja pilnīgu remisiju. (3) Ādas melanomas kohortā 80% (n=4) no novērtējamajiem pacientiem (n=5) bija samazināts audzēja tilpums un 1 apstiprināta daļēja remisija. (4) Darovaseertib monoterapijas vispārējā drošība atbilst iepriekšējiem ziņojumiem, ieskaitot galveno bieži sastopamo zemas pakāpes, bet kontrolējamu kuņģa-zarnu trakta toksicitāti un hipotensiju.

2. Darovasertib un binimetiniba klīniskā efektivitāte MUM ārstēšanā

Darovasertib un binimetiniba kombinācija tiek vērtēta saskaņā ar klīnisko pētījumu sadarbības un zāļu piegādes līgumu, kas parakstīts ar Pfizer, kuru divi uzņēmumi ir pārskatījuši, lai atbalstītu mērķi sasniegt aptuveni 40 pacientus darovasertib un binimetiniba kombinētās ārstēšanas grupā. Pievienojieties grupai .

Sākot ar datu un analīzes termiņu 2021. gada 13. aprīlī, darovaseertib un binimetiniba kombinācijas pētījumā bija iekļauti 24 pacienti ar MUM, un 8 pacienti piedalījās kombinācijas 1/2 fāzes devas paplašināšanas kohorta pētījumā. Paziņotie dati ir provizoriski un balstīti uz atbloķētu datu bāzi. Tiek veikti darovasertib un binimetiniba kombinācijas klīniskie pētījumi.

Sākotnējie rezultāti parādīja, ka: (1) Saskaņā ar RECIST 1.1 vadlīnijām 2 gadījumos (22%) no 9 pacientiem ar MUM, kuri bija saņēmuši vismaz 2 skenējumus pēc sākotnējā stāvokļa, bija daļēja remisija, tostarp 1 apstiprināta daļēja remisija un 1 neapstiprināta daļēja remisija. Mīkstināšana (-40,5%) gaida apstiprinājuma skenēšanu. (2) 79% no vērtējamiem MUM pacientiem, kuri saņēma vismaz vienu skenēšanu pēc sākotnējā stāvokļa, parādīja audzēja saraušanos. Kopējie atbildes reakcijas līmeņa (ORR) dati vēl nav nobrieduši, un pēcpārbaude joprojām turpinās. (3) Kombinētā deva 1/2 fāzes devas paplašināšanai tiek izvēlēta, pamatojoties uz gaidām par aktivitāti un vispārējo toleranci lielākajā ārstēšanas kohortā. (4) MUM pacientiem novērotās nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar arovasetiba un binimetiniba kombinētās terapijas ārstēšanu, galvenokārt ir šādas: slikta dūša, vemšana, caureja, izsitumi, tūska, ASAT / ALAT palielināšanās un KK palielināšanās (GG gt; 10%); zems asinsspiediens (GG lt; 10%).

IDEAYA klīniskā attīstības stratēģija MUM koncentrējas uz darovasertib kombināciju, ieskaitot kombināciju ar MEK inhibitoru binimetinibu, un atsevišķu klīnisko pētījumu ar cMET inhibitoru krizotinibu (krizotinibu). Katra pētījuma pamatā ir sadarbība ar Pfizer klīniskajiem izmēģinājumiem un zāļu piegādes līgumiem.