Takeda maribavira 3. fāzes klīniskie panākumi: atkārtoti definēs CMV infekcijas / slimības ārstēšanu transplantāta saņēmējiem!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) nesen paziņoja par TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) 3. fāzes izmēģinājuma apakšgrupas analīzes rezultātiem Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas biedrības (EBMT) 47. gadskārtējā sanāksmē. Rezultāti, kas paziņoti šā gada februārī, parādīja, ka maribavīram ir augstāka efektivitāte nekā parastajai pretvīrusu terapijai (IAT), sasniedzot pētījuma primāros un galvenos sekundāros mērķa rādītājus. Turklāt maribaviram ir mazāka ar ārstēšanu saistīta toksicitāte, salīdzinot ar parasto pretvīrusu terapiju. Jaunie šajā sanāksmē publicētie dati atbalsta efektivitātes rezultātus visā izlases populācijā.

CMV ir β herpesvīrusa apakšsaimes DNS vīruss ar augstu sugu specifiskuma pakāpi. Cilvēki ir vienīgais cilvēka citomegalovīrusa (HCMV) saimnieks. CMV ir izplatīts vīruss, kas var inficēt jebkura vecuma cilvēkus. Līdz 40 gadu vecumam vairāk nekā puse pieaugušo ir inficējušies ar CMV, un lielākajai daļai nav simptomu vai pazīmju. Tomēr cilvēkiem ar novājinātu imunitāti (ieskaitot orgānu vai cilmes šūnu transplantācijas saņēmējus) CMV infekcija ir nopietna klīniska komplikācija, kas var izraisīt audu invazīvu slimību un galu galā letālu iznākumu. CMV ārstēšanai var izmantot esošās pretvīrusu terapijas, taču šo terapiju lietošana var būt ierobežota blakusparādību un / vai zāļu izturības dēļ.

Maribavīrs ir iekšķīgi lietojams anti-citomegalovīrusa (CMV) savienojums. Pašlaik tas ir vienīgais klīniskās attīstības 3. fāzē, ko izmanto cieto orgānu transplantācijā (SOT) vai hematopoētisko šūnu transplantācijā (HCT), lai ārstētu pēctransplantācijas pretvīrusu zāles pacientiem ar CMV infekciju / slimību. Ķīnā maribavīrs netiešo licenci klīniskajiem pētījumiem ieguva 2020. gada aprīlī, un tā attīstības indikācijas ir: citomegalovīrusa (CMV) infekcijas vai slimības ārstēšanai.

Maribavīrs ir vienīgais CMV pretvīrusu līdzeklis, kas mērķē un inhibē UL97 olbaltumvielu kināzi un tās dabisko substrātu. Pašreizējā CMV vadība ir saistīta ar sarežģītiem kompromisiem, ieskaitot toksicitātes un virēmijas klīrensa pārvaldību. Ja apstiprinājums tiks veikts, maribavīrs neatkarīgi no rezistences varēs atkārtoti definēt ugunsizturīgu CMV ārstēšanu pēc transplantācijas.

TAK-620-303 pētījums tiek veikts ar refrakteru transplantāta saņēmējiem ar vai bez zāļu rezistences (R / R) citomegalovīrusa (CMV) infekcijas / slimības vai bez tās, un tiks pētīts pretvīrusu līdzeklis TAK-620 (maribavīrs). ) Tika salīdzināts ar parastajiem pretvīrusu medikamentiem (pētnieka noteikta ārstēšana [IAT], vienas vai vairāku šādu zāļu kombinācija: ganciklovirs, valganciklovirs, foskarnets, cidofovirs). Pētījuma primārais mērķa kritērijs ir CMV virēmijas klīrenss, kas apstiprināts 8. ārstēšanas nedēļā (ārstēšanas perioda beigas), un galvenais sekundārais galarezultāts ir CMV klīrensa ātrums un simptomu kontrole, kas saglabāta līdz 16. nedēļai.

Sanāksmē publiskotie dati parādīja, ka transplantāta saņēmēju vidū, kuriem sākotnējā pārbaudē tika apstiprināta CMV infekcijas izturība pret genotipiem, to pacientu īpatsvars, kuri pētījuma 8. nedēļā (ārstēšanas beigās) sasniedza apstiprinātu CMV virēmijas klīrensu periodā), maribavīra terapijas grupa (62,8%, 76/121) vairāk nekā 3 reizes pārsniedza IAT ārstēšanas grupu (20,3%, 14/69) (koriģētā starpība [95% TI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Pētījuma rezultāti, kas iegūti no visas pētāmās populācijas, parādīja, ka maribavīrs bija pārāks par parasto pretvīrusu terapiju CMV virēmijas klīrensa ātruma ziņā 8. pētījuma nedēļā. Konkrēti: pētījuma astotajā nedēļā transplantāta saņēmēju vidū, kuri saņēma pretvīrusu terapiju ar vai bez zāļu rezistences (R / R), CMV slimības / infekcijas, to pacientu īpatsvars, kuri sasniedza apstiprinātu CMV virēmijas klīrensu, (55,7%, n=131/235) bija vairāk nekā divas reizes lielāka par parasto ārstēšanas grupu (23,9%, n=28/117) (koriģētā starpība [95% TI]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Šajā pētījumā transplantāta saņēmējiem, kuri tika ārstēti ar maribavīru, novēroja mazāku ar ārstēšanu saistītu toksicitāti, kas ir raksturīga parastajai pretvīrusu terapijai. Konkrētāk, ar maribavīru ārstētiem transplantāta saņēmējiem ar terapiju saistītā neitropēnija bija retāk sastopama nekā transplantāta saņēmējiem, kuri tika ārstēti ar valgancikloviru / gancikloviru (1,7% [4/234] pret 25% [14/56]), salīdzinot ar ar foskarnetu ārstētiem transplantāta saņēmējiem. , ar ārstēšanu saistītu akūtu nieru traumu biežums ir mazāks (1,7% [4/234] pret 19,1 [9/47]). Nevēlamo notikumu (TEAE) biežums jebkura līmeņa ārstēšanā maribavira grupā un parastajā terapijas grupā bija attiecīgi 97,4% (228/234) un 91,4% (106/116). Maribavīra grupā visbiežāk sastopamās TEAE bija disgeizija (35,9%, 84/234), slikta dūša (8,5%, 20/234) un vemšana (7,7%). TEAE sastopamība maribavira grupā un tradicionālajā terapijas grupā, kas noveda pie pētāmo zāļu lietošanas pārtraukšanas, attiecīgi bija 13,2% (31/234) un 31,9% (37/116). Ar ārstēšanu saistītu nopietnu TEAE dēļ bija 2 nāves gadījumi (pa vienam katrā ārstēšanas grupā).

Dr Rafaels Duarte no Puerro Universitātes slimnīcas Madridē sacīja: “Visgrūtāk ārstēt transplantāta recipientus ar citomegalovīrusu infekciju, kuri ir izturīgi pret tradicionālo pretvīrusu ārstēšanu. Pašreizējās ārstēšanas iespējas ir ļoti ierobežotas. Rūpīgs līdzsvars starp klīrensu un blakusparādību pārvaldību. Mēs uzskatām, ka šie dati ir svarīgi, jo tie balstās uz iepriekš paziņotiem rezultātiem, kas atbalsta maribavīra potenciālu. Ja apstiprinās, maribavīrs mainīs citomegalovīrusa ārstēšanu šiem pacientiem."

Citomegalovīruss (CMV) ir beta herpes vīruss, kas parasti inficē cilvēkus; 40% -100% pieaugušo iedzīvotāju ir seroloģiski pierādījumi par iepriekšēju infekciju. Tomēr indivīdiem ar traucētu imūnsistēmu var rasties nopietnas slimības, tostarp pacienti, kuri saņem imūnsupresīvus līdzekļus, kas saistīti ar dažādām transplantācijām (ieskaitot HCT vai SOT). CMV organismā parasti ir latents un asimptomātisks, bet imūnsupresijas laikā tas atkal aktivizējas. Starp aptuveni 200 000 pieaugušo transplantāciju katru gadu CMV ir viena no visbiežāk sastopamajām vīrusu infekcijām transplantāta saņēmējos. Aprēķinātā saslimstība ar SOT transplantāta saņēmējiem ir 16-56%, un HCT transplantāta saņēmēju sastopamība ir 30-70%. CMV atkārtota aktivizēšana var izraisīt nopietnas sekas, tostarp transplantēto orgānu zaudēšanu, un ārkārtējos gadījumos tā var būt letāla. Esošās terapijas CMV infekcijas ārstēšanai pēc transplantācijas var parādīt toksicitāti, prasīt devas pielāgošanu, hospitalizāciju vai arī nevar pietiekami kavēt vīrusu replikāciju.

Maribavirs pieder zāļu klasei, ko sauc par benzimidazola nukleozīdiem, kuru mērķis var būt CMV UL97 proteīnkināzes inhibēšana, tādējādi potenciāli ietekmējot vairākus CMV replikācijas galvenos procesus, tostarp vīrusa DNS replikāciju, vīrusu gēnu ekspresiju, iekapsulēšanu un nobriedušu apvalku. Korpuss izbēg no inficētās šūnas kodola.

Maribavirs ir perorāla biopieejama pretvīrusu terapija, kas pašlaik ir klīniskās attīstības fāzē, novērtējot hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (HSCT) vai cietus orgānus, kuriem ir CMV infekcija un kuri ir izturīgi vai izturīgi pret pašreizējām CMV standarta terapeitiskajām zālēm. Terapeitiskais potenciāls transplantātā ( SOT) saņēmēji. Pašlaik maribavīrs nav apstiprināts nevienā valstī. Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropas Savienībā maribaviram piešķirts reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētu zāļu apzīmējums (ODD) klīniski smagas CMV virēmijas ārstēšanai augsta riska pacientu grupās un CMV slimības ārstēšanai pacientiem ar novājinātu imunitāti. Amerikas Savienotajās Valstīs maribaviram piešķirts arī Breakthrough Drug apzīmējums (BTD) CMV infekcijas ārstēšanai transplantāta saņēmējiem.