Molekulārā vēža terapija: aminoskābju uzņemšanas bloķēšana var izraisīt badu vēža šūnās

Viena no galvenajām vēža pazīmēm, proti, vielmaiņas izmaiņas, ir izšķiroša vēža patoģenēzē un izturībā pret ārstēšanu. Spēcīgs glutamīna metabolisms ir viens no šūnu procesiem, kas regulē audzēja progresēšanu un reakciju uz ārstēšanu dažādos audzējos, ieskaitot melanomu un krūts vēzi. Starp paaugstinātā glutamīna metabolisma pamatmehānismiem audzējos palielinās glutamīna transporteru starpā uzņemtā glutamīna uzņemšana, no kuras SLC1A5 (pazīstams arī kā ASCT2) ir galvenā ietekme.

Pamatojoties uz to, profesors Ze' ev A Ronai no Sanfordas Burnham Perbys Medicīnas atklājumu institūta Vēža centra vadīja komandu veikt uz attēlu balstītu skrīningu, lai identificētu mazas molekulas, kas var novērst SLC1A5 lokalizāciju plazmas membrānā, neietekmējot šūnas forma. Deviņas no 7000 mazajām molekulām tika atlasītas kā atbilstošas ​​vienības, no kurām (IMD-0354) varēja veikt turpmāku detalizētu funkcionālo novērtējumu. Pētījuma rezultāti tika publicēti tiešsaistē" Molecular Cancer Therapeutics" ar nosaukumu": IMD-0354 kā glutamīna nesēja olbaltumvielu inhibitora identifikācija un raksturojums melanomas".

Pētnieki atklāja, ka IMD-0354 ir efektīvs glutamīna absorbcijas inhibitors, kas var sasniegt ilgstoši zemu intracelulāro glutamīna līmeni. Vienlaikus ar glutamīna uzņemšanas inhibēšanu IMD-0354 vājināja mTOR signālu, kavēja melanomas šūnu 2D un 3D augšanu, kā arī izraisīja šūnu cikla apstāšanos, autofāgiju un apoptozi. Salīdzinot ar netransformētām šūnām, IMD-0354 nozīmīgā ietekme tika novērota dažādās audzēju atvasinātās šūnu līnijās.

Turpmākā RNAseq analīze apstiprināja, ka IMD-0354 ietekmēja izvērsto olbaltumvielu reakciju, šūnu ciklu un DNS bojājuma ceļus. IMD-0354 un GLS1 vai LDHA inhibitora kombinācija var uzlabot melanomas šūnu nāvi. In vivo IMD-0354 inhibēja melanomas augšanu ksenotransplantāta modelī.

Īsāk sakot, pētnieku grupa identificēja nelielu molekulu zāļu kandidātu ar nosaukumu IMD-0354, kas kavē vēža šūnu glutamīna uzņemšanu, mērķējot uz glutamīna pārvadātāju SLC1A5, bloķējot vēža šūnu svarīgos enerģijas avotus. Lai palēninātu vēža šūnu augšanu. Tāpēc paredzams, ka IMD-0354 tiks izmantots daudzu dažādu vēža veidu ārstēšanai.