Amgen Sotorasib ir spēcīga efektivitāte KRAS G12C mutāciju plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanā.

Amgen nesen paziņoja CodeBreaK 100 klīniskā pētījuma 2. fāzes nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) kohortas rezultātus 21. pasaules plaušu vēža konferences (WCLC) tiešsaistes konferencē, ko rīkoja Starptautiskā plaušu vēža izpētes asociācija. Kopumā šajā grupā tika iesaistīti 126 pacienti ar progresējošu NSŠPV ar KRAS G12C mutāciju. Pirms pētījuma 81% pacientu progresēja pēc platīnu saturošu ķīmijterapiju un PD- 1/ L1 imūnterapiju, bet pārējie pacienti progresēja pēc vienas terapijas saņemšanas. Šajā pētījumā pacienti iekšķīgi lietoja sotorasibu – 960 mg vienu reizi dienā.

Sotorasibs ir KRASG12C inhibitors, kas pašlaik tiek pārskatīts Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā, lai ārstētu iepriekš ārstētus pieaugušus pacientus ar KRAS G12C mutāciju, lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV. Šajā sanāksmē paziņotie rezultāti ir no pirmā pabeigtā galvenā KRASG12C inhibitoru 2. fāzes pētījuma NSŠPV ārstēšanā, un vidējais novērošanas laiks ir ilgāks par vienu gadu (datu iesniegšanas termiņš ir 2020. gada 1. decembris, vidējais novērošanas laiks 12, 2 mēneši).

Dati liecina, ka progresējoša nSŠPV pacientiem ar KRAS G12C mutāciju, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju un/ vai PD- 1/ PD- L1 imūnterapiju progresējoša NSŠPV ārstēšanai, sotorasibs uzrāda ilgstošu pretvēža aktivitāti un pozitīvus ieguvumus. Riska raksturojums: apstiprināts mērķis Atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 37, 1%, slimības kontroles rādītājs (DCR) bija 80, 6% un vidējais atbildes reakcijas ilgums (DOR) bija 10 mēneši.

Ir vērts pieminēt, ka sotorasibs ir pirmais KRASG12C inhibitors, kas 2. fāzes pētījumā uzrāda dzīvildzi bez slimības progresēšanas (vidējais PFS: 6, 8 mēneši), kas ir salīdzināms ar KRAS G12C mutāciju pacientiem ar progresējošu NSŠPV, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu I agrīnās fāzes rezultāti bija konsekventi.

Pēc sotorasiba terapijas vairāk nekā 80% pacientu sasniedza slimības kontroli, ieskaitot 3 pilnīgas remisijas gadījumus un 43 daļējas remisijas gadījumus. Vidējais labākais audzēja samazinājuma rādītājs visiem remisijas pacientiem (n=46) bija 60%. Laika mediāna no ārstēšanas uzsākšanas līdz objektīvas remisijas sasniegšanai bija 1, 4 mēneši.

Pētnieciskā analīzē vairākos biomarķieru apakšgrupās, tostarp pacientiem ar negatīvu vai zemu PD- L1 ekspresijas līmeni un pacientiem ar STK11 mutācijām, tika novērota audzēja atbildes reakcija uz sotorasibu. Šī komutējamā mutācija ir saistīta ar sliktu prognozi NSŠPV pacientiem, kuri saņem kontrolpunktu inhibitorus un ķīmijterapiju.

Sotorasibam ir labs ieguvuma un riska profils, un lielākā daļa ar ārstēšanu saistīto blakusparādību (TRAE) ir vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe), un nav ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu. Divdesmit pieci pacienti (19,8%) attīstījās 3. pakāpes TRAE, un tikai 1 pacientam (0,8%) attīstījās 4. pakāpes TRAE. Visbiežāk ziņotā TRAE (jebkura pakāpe) bija caureja (31, 0%), slikta dūša (19, 0%), paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis (15, 1%) un paaugstināts aspartātu aminotransferāzes līmenis (15, 1%). TRAE izraisīja tikai 7,1% pacientu ārstēšanas pārtraukšanas.

Dr David M. Reese, Amgen R&D izpildviceprezidents, sacīja: "Pacienti ar progresējošu NSŠPV, kuriem ir neveiksmīga pirmās izvēles ārstēšana, saskaras ar ārkārtīgi sliktiem rezultātiem ierobežotās ārstēšanas iespējās. Amgen ir strādājis, lai mainītu šo situāciju. Mērķis ir KRA. Pēc 40 gadu izpētes, ko veica zinātnieki un pētnieki pasaulē, mēs esam ļoti gandarīti, ka sotorasibs ir veiksmīgi parādījis ātru, padziļinātu un ilgstošu reakciju šajā rekordlielajā 2. fāzes reģistrācijas pētījumā. Lepojamies, ka sotorasibam ir potenciāls kļūt par pirmo mērķtiecīgo terapiju, kas apstiprināta šiem pacientiem."

Nesīkšūnu plaušu vēzis (NSŠPV) ir visizplatītākais plaušu vēža veids, kas veido 80%-85% no visiem plaušu vēža gadījumiem, un lielākā daļa pacientu (66%) progresējoša vai metastātiska slimība sākotnējās diagnozes noteikšanas brīdī. KRAS G12C ir viena no visbiežāk sastopamajām NSŠPV vadītāja mutācijām. Aptuveni 13% NSŠPV pacientu ir KRAS G12C mutācijas. Pacientiem ar KRAS G12C mutāciju NSŠPV, kuriem pirmās izvēles terapija ir nesekmīga, otrās izvēles ārstēšanas iespējas ir ļoti ierobežotas, un ir ļoti augstas neapmierinātas medicīniskās vajadzības. Otrās līnijas KRAS G12C mutācijas NSŠPV pacientiem pašreizējā terapija nav efektīva, remisijas rādītājs ir 9- 18% un vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) ir tikai apmēram 4 mēneši. Pašlaik nav apstiprinātas KRAS G12C mērķterapijas.

Sotorasibs ir pirmais KRAS G12C inhibitors, kas nonāk klīniskajā attīstībā. Tagad zāles var būt pirmā mērķterapija, kas apstiprināta progresējošu NSŠPV pacientu ar KRAS G12C mutācijām ārstēšanai.

Pamatojoties uz CodeBreaK 100 pētījuma rezultātiem par NSŠPV pacientu grupu, Amgen 2020. gada decembrī iesniedza ASV FDA un EU EMA sotorasiba reģistrācijas pieteikumu iepriekš ārstētu KRAS G12C mutāciju ārstēšanai, lokāli progresējušiem vai metastātiskiem NSŠPV pieaugušiem pacientiem. Kopš tā laika uzņēmums ir secīgi iesniedzis pieteikumus iekļaušanai sarakstā Austrālijā, Brazīlijā, Kanādā un Apvienotajā Karalistē. Šobrīd uzņēmums sadarbojas ar globālajām regulatīvajām aģentūrām, lai sotorasibs pacientiem būtu pēc iespējas ātrāk. 2020. gada decembrī ASV Pārtikas un zāļu pārvalde piešķīra arī sotorasiba revolucionāro narkotiku apzīmējumu (BTD).

Pašlaik Amgen veic globālu 3. fāzes randomizētu, pozitīvi kontrolētu pētījumu (CodeBreaK 200), salīdzinot sotorasibu ar docetaksela ķīmijterapiju pacientiem ar KRAS G12C mutāciju NSŠPV.

Sotorasiba (AMG510) ķīmiskā struktūra (attēla avots: selleck.cn)

KRAS ir viens no pirmajiem atklātajiem onkogēniem. Tās mutācijas ir aptuveni vienā ceturtdaļā cilvēka audzēju. Tas ir viens no skaidrākajiem mērķiem onkoloģijas zāļu izstrādes jomā. Diemžēl, neskatoties uz daudzsološajām izredzēm, KRAS jau ilgu laiku gandrīz nespēj iekarot. Tas ir tāpēc, ka proteīns ir bezspēcīga, gandrīz sfēriska struktūra bez acīmredzamām saistīšanās vietām, un ir grūti sintezēt mērķtiecīgu saistīšanās vietu. Un kavējiet aktīvo savienojumu. Šobrīd KRAS ir kļuvusi par sinonīmu "ne-zāļu" mērķim onkoloģijas zāļu pētniecības un izstrādes jomā.

Sotorasibs (AMG 510) ir viens no pirmajiem mazajiem molekulu inhibitoriem, kas veiksmīgi mērķēja uz KRAS un iesaistījās cilvēka klīniskajā attīstībā. Tas var mērķēt uz KRAS proteīnu, kas pārnēsā G12C mutāciju. Sotorasibs īpaši un neatgriezeniski inhibē proliferācijas aktivitāti, bloķējot G12C mutantu KRAS proteīnu neaktivētā IKP saistošā stāvoklī.

Attīstot sotorasibu, Amgen ir uzņēmies vienu no smagākajiem izaicinājumiem vēža pētniecībā pēdējo 40 gadu laikā. Sotorasibs ir pirmais KRASG12C inhibitors, kas nonāk klīnikā. Pašlaik CodeBreaK, visplašākais klīniskais projekts, tiek pētīts 10 zāļu kombinācijās piecos pasaules kontinentos. Nedaudz vairāk kā 2 gadu laikā CodeBreaK projektā ir izveidota arī līdz šim dziļākā un lielākā klīnisko datu kopa, kā arī pētīti vairāk nekā 700 pacienti ar 13 audzēju tipiem.