Amgen jaunais sirds miozīna aktivators omecamtiv mecarbil 3. fāzes klīniskajos pētījumos sasniedza galveno kombinēto efektivitātes galapunktu!

Amgen un tā partneri Citokinetics and Servier nesen paziņoja par galvenajiem 3. fāzes klīniskā pētījuma GALACTIC-HF omecamtiv mecarbil galvenajiem rezultātiem hroniskas sirds mazspējas ārstēšanā Amerikas Sirds asociācijas (AHA) 2020. gada zinātniskajā sanāksmē. Saistītie rezultāti tika publicēti arī" New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil ir jauna veida selektīvs sirds miozīna aktivators, kas paredzēts tieši sirds kontrakcijas mehānisma mērķēšanai. Pašlaik omecamtiv mecarbil tiek izstrādāts hroniskas sirds mazspējas (HFrEF) ārstēšanai ar samazinātu izsviedes frakciju. Šī gada maijā ASV FDA piešķīra ātrās kvalifikācijas (FTD) omecamtiv mecarbil HFrEF ārstēšanai.

GALACTIC-HF ir viens no lielākajiem III fāzes globālajiem kardiovaskulāro rezultātu pētījumiem, kas līdz šim veikts sirds mazspējas ārstēšanas jomā. Tajā 35 valstīs tika reģistrēti 8 256 pacienti ar HFrEF, kuri saņēma standarta aprūpes ārstēšanu. Šie pacienti bija Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) II-IV pakāpe, kreisā kambara izsviedes frakcija (LVEF) ≤35%, paaugstināts natriurētiskais peptīds un hospitalizācija sirds mazspējas dēļ pētījumā iesaistīšanās laikā vai hospitalizācija vai uzņemšana līdz sirds mazspējai viena gada laikā pirms neatliekamās medicīniskās palīdzības pārbaudes. Pētījuma mērķis bija novērtēt, vai omecamtiv mecarbil pievienošana standarta aprūpei var samazināt sirds mazspējas gadījumu (sirds mazspējas hospitalizācija un cita ārkārtas sirds mazspējas ārstēšana) un sirds un asinsvadu (CV) nāves risku pacientiem ar HFrEF.

Rezultāti parādīja, ka omecamtiv mecarbil sasniedza galveno kombinēto efektivitātes galapunktu: pēc vidējā 21,8 mēnešu novērošanas pacientiem, kas saņēma standarta aprūpi, omecamtiv mecarbil samazināja kardiovaskulāro (CV) nāvi vai sirds mazspējas gadījumus (sirds mazspēja), salīdzinot ar placebo. Primāri saliktā hospitalizācijas vai citas neatliekamās palīdzības sirds mazspējas gadījumā rezultāts bija statistiski nozīmīgi samazināts (HR=0,92; 95% TI: 0. 86, 0,99; p=0,025). Pirmais primārais rezultāts bija 37,0% (n=1523/4112) pacientu omecamtiv mecarbil terapijas grupā, salīdzinot ar 39,1% (n=1607/4112) placebo grupā. Kad tiek novērots šis efekts, nav pierādījumu par paaugstinātu miokarda išēmisku notikumu, kambaru aritmiju, kardiovaskulāru vai visu iemeslu izraisītu nāvi.

Starp visplašākajiem un daudzveidīgākajiem pacientiem, kas iesaistīti mūsdienu sirds mazspējas pētījumos, tika novērots, ka kopējais sirds mazspējas notikumu vai kardiovaskulāras nāves risks bija statistiski nozīmīgi samazināts, savukārt nevēlamo notikumu kopējais biežums katrā ārstēšanas grupā acīmredzami nebija nelīdzsvarots. GALACTIC-HF pētījumā tika iekļauti stacionāri un ambulatori, un to cilvēku īpatsvars, kuriem bija vidēji smagi vai smagi sirds mazspējas simptomi un zema izgrūšanas frakcija, sistoliskais asinsspiediens un nieru darbība, bija augstāka.

Laikā līdz sekundārajam CV nāves punktam samazinājums netika novērots. 808 pacienti (19,6%) omecamtiv mecarbil terapijas grupā un 798 pacienti (19,4%) placebo grupā mira no sirds un asinsvadu slimībām (HR=1,01; 95% TI: 0,92-1,11; p=0. 86) . Saskaņā ar daudzkārtējās kontroles testa procedūru un randomizētu iestatījumu KCCQ kopējā simptomu rādītāja izmaiņas no sākotnējās pārbaudes līdz 24. nedēļai (vidējā atšķirība stacionāros [95% TI]: 2,50 [0,54, 4,46], vidējā atšķirība ambulatorajos pacientiem: -0,46 [ -1.40,0,48], kombinācijā p=0,028), iepriekš noteiktā analīzē nesasniedza statistiskās nozīmības slieksni (P=0,002). Saskaņā ar iepriekš noteikto statistisko analīzi citi sekundārie galapunkti netika sasniegti.

Lielākajā daļā iepriekš noteiktu apakšgrupu omecamtiv mecarbil efektivitāte ir konsekventa, un pacientiem ar zemu kreisā kambara izsviedes frakciju tam ir potenciāli lielāks terapeitiskais efekts (LVEF≤28%, n=GG gt; 4000, HR=0,84; 95 % TI: 0,77, 0,92; mijiedarbība p=0,003). Salīdzinot ar placebo, omecamtiv mekarbils 24. nedēļā arī ievērojami samazināja NT-proBNP koncentrāciju par 10% (95% TI: 6-14%).

GALACTIC-HF pētījumā šķiet, ka omecamtiv mecarbil drošība atbilst iepriekšējo pētījumu datiem. Pētāmo zāļu blakusparādības un terapijas pārtraukšana starp ārstēšanas grupām bija līdzsvarota. Kopumā miokarda išēmijas, kambaru aritmijas un nāves gadījumu biežums bija līdzīgs ārstēšanas grupā un placebo grupā. Turklāt sākotnējā un 24. vai 48. nedēļā nebija būtiskas atšķirības sistoliskā asinsspiediena izmaiņās starp omecamtiv mecarbil un placebo grupām. Šajos divos laika punktos, salīdzinot ar placebo grupu, omecamtiv mecarbil grupas pacientiem bija neliels, bet ievērojams sirdsdarbības ātruma kritums. Salīdzinot ar placebo grupu, sirds troponīna I mediāna koncentrācija omecamtiv mekarbila grupā salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni palielinājās par 4 ng / L (95% TI: 3-5; noteikšanas robeža bija 6 ng / L).

Džons Teerlins, GALACTIC-HF klīniskā pētījuma izpildkomitejas priekšsēdētājs, medicīnas profesors Kalifornijas Universitātē Sanfrancisko un sirds mazspējas direktors Sanfrancisko Veterānu lietu medicīnas centrā teica: “Turpinot pasaules iedzīvotāju skaitu līdz vecumam sirds mazspēja joprojām ir arvien nopietnāka klīniska problēma. Finansiāls slogs. GALACTIC-HF pētījuma rezultāti liecina, ka kā selektīvs sirds miozīna aktivators omecamtiv mekarbils var nozīmīgi uzlabot pacientu prognozi. Rezultāti arī parāda, ka sirds spēks no lielas iepriekš nozīmētas apakšgrupas ar stipri samazinātu saraušanās funkciju. Pacienti ar neveiksmi var gūt lielāku labumu no šīs jaunās pētāmās zāles, un šis novērojums atbilst zāļu galvenajam farmakoloģiskajam efektam sirds funkcijas palielināšanā."

Dr Fadijs I. Maliks, citokinētikas pētījumu un attīstības viceprezidents, sacīja: “GALACTIC-HF ir nozīmīgs klīniskais pētījums. Mēs esam ļoti gandarīti, ka mūsdienu sirds mazspējas pētījumos tā ir iekļāvusi visplašākos stacionāros un ambulatoros pacientus. Omecamtiv mecarbil Vispārējais primārais efektivitātes rādītājs uzrāda pozitīvu efektu, un tas ir īpaši izdevīgi pacientiem ar samazinātu izmešanas frakciju, nelīdzsvarojot kopējo nevēlamo notikumu biežumu. Mēs ceram turpināt apspriest ar Amgen nākamos projekta soļus. Nosakiet turpmākās attīstības virzienu."

omecamtiv mecarbil molekulārā struktūra

Sirds mazspēja ir nopietna slimība, kas ietekmē vairāk nekā 26 miljonus cilvēku visā pasaulē, un apmēram pusei no tiem ir samazināta kreisā kambara funkcija. Šī slimība ir galvenais hospitalizācijas un atpakaļuzņemšanas iemesls 65 gadus veciem un vecākiem cilvēkiem. Neskatoties uz plašu standarta ārstēšanas veidu izmantošanu un aprūpes sasniegumiem, pacientiem ar sirds mazspēju prognoze joprojām ir slikta. Tiek lēsts, ka apmēram piektajai daļai cilvēku, kas vecāki par 40 gadiem, ir sirds mazspējas risks, un apmēram puse pacientu, kuriem diagnosticēta sirds mazspēja, mirs 5 gadu laikā pēc sākotnējās hospitalizācijas.

Omecamtiv mecarbil ir jauns, selektīvs sirds miozīna aktivators, kas saistās ar miozīna katalītisko domēnu. Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka miokarda miozīna aktivators var palielināt miokarda kontraktilitāti, neietekmējot miokarda šūnu intracelulāro kalcija koncentrāciju vai miokarda skābekļa patēriņu. Sirds miozīns ir citoskeleta motora proteīns kardiomiocītos, kas ir tieši atbildīgs par ķīmiskās enerģijas pārveidošanu mehāniskā spēkā, kas izraisa miokarda kontrakciju.

Pašlaik omecamtiv mecarbil izstrādā sirds mazspējas ārstēšanu ar samazinātu izgrūšanas frakciju (HFrEF) sadarbībā ar Amgen un Citokinetics, saņemot Servier finansējumu un stratēģisku atbalstu. Komanda veic visaptverošu III fāzes klīniskās attīstības projektu, kas ietver divus III fāzes pētījumus: (1) GALACTIC-HF pētījums, kurā tiek vērtēta omecamtiv mecarbil un placebo ietekme uz pacientu kardiovaskulārajiem rezultātiem; (2) METEORIC -HF pētījums, lai novērtētu omecamtiv mecarbil un placebo ietekmi uz pacientu fizisko slodzi (novērtēts ar kardiopulmonālās fiziskās slodzes testiem).