AbbVie iekšķīgi lietojamais CGRP receptoru antagonistu atogepants nonāk pārskatā ASV

AbbVie nesen paziņoja, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir pieņēmusi atogepanta' jauno zāļu lietošanu (NDA) pieaugušiem pacientiem, kuri atbilst paroksizmālās migrēnas (EM) kritērijiem profilaktiskai migrēnas ārstēšanai. AbbVie sagaida, ka FDA pieņems normatīvu lēmumu līdz 2021. gada trešā ceturkšņa beigām. Ja tas tiks apstiprināts, atogepants būs pirmais un vienīgais iekšķīgi lietojamā ar kalcitonīna gēnu saistītā peptīda (CGRP) receptoru antagonists (gepants), kas īpaši izstrādāts profilaktiskai ārstēšanai migrēnas, kas pacientiem nodrošinās vienkāršas, ikdienas drošas un efektīvas profilaktiskas ārstēšanas zāles, kuras lieto iekšķīgi vienreiz.

Migrēna ir sarežģīta hroniska slimība. Tās parādīšanās parasti pacientam zaudē spēju normāli dzīvot vai strādāt. Tas var ietvert smagas galvas sāpes un neiroloģiskus un autonomus simptomus. Migrēnas simptomi un smagums indivīdiem ir ļoti atšķirīgs. Migrēnas lēkmes var būt novājinošas, bet migrēna ir ārstējama slimība.

Atogepant ir perorāls ar kalcitonīna gēnu saistītā peptīda (CGRP) receptoru antagonists (gepants), kas īpaši izstrādāts migrēnas profilaktiskai ārstēšanai. CGRP un tā receptori ir izteikti nervu sistēmas apgabalos, kas saistīti ar migrēnas patofizioloģiju. Pētījumi ir parādījuši, ka migrēnas lēkmju laikā CGRP līmenis palielinās, un selektīvajiem CGRP receptoru antagonistiem ir klīniska ietekme uz migrēnu.

atogepant NDA pamatā ir spēcīgs klīnisko projektu datu atbalsts. Projekts tika veikts gandrīz 2500 pacientiem ar migrēnu 4-14 dienas mēnesī, un tajā tika novērtēta perorālā atogepanta efektivitāte, drošība un panesamība migrēnas profilaktiskai ārstēšanai. Projekts ietvēra galveno 3. fāzes ADVANCE pētījumu, 2. b / 3. fāzes galveno pētījumu (CGP-MD-01) un 3. fāzes ilgtermiņa drošības pētījumu.

Dati no 3. fāzes ADVANCE pētījuma parādīja, ka 12 nedēļu ārstēšanas periodā, salīdzinot ar placebo, visas atogepanta devas (10 mg, 30 mg, 60 mg) ievērojami samazināja mēneša vidējās migrēnas dienas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Turklāt abas lielās devas (30 mg, 60 mg) statistiski nozīmīgi uzlabojās visos sešos sekundārajos mērķa rādītājos.

Migrēnas jomā AbbVie pārdod BOTOX (onabotulinumtoxinA) un Ubrelvy (ubrogepant). Starp tiem BOTOX ir pirmais pieaugušo hroniskas migrēnas profilaktiskais līdzeklis, ko apstiprinājusi ASV FDA, un Ubrelvy ir pirmais iekšķīgi lietojamais CGRP receptoru antagonists (gepants), ko FDA apstiprinājis pieaugušo migrēnai (ar vai bez auras) .Akūta ārstēšana.

Maikls Golds, AbbVie neirozinātņu attīstības viceprezidents, sacīja:" Integrējot Allergan, AbbVie tagad ir stingrs līderis migrēnas jomā, ar gandrīz 25 gadu vēsturi migrēnas izpētē. Mēs ceram uz mūsu produktu portfelim tiks pievienots jauns ārstēšanas plāns, kas palīdzēs vairāk migrēnas pacientu. Mēs uzskatām, ka kā droša un efektīva perorālas profilaktiskas ārstēšanas iespēja atogepants ir uzlabojums migrēnas ārstēšanā un tas var sniegt nozīmīgus terapeitiskus ieguvumus. Lai gan ir arī citas migrēnas ārstēšanas iespējas, medicīnas aprindas un migrēnas slimnieki atzīst, ka netiek apmierinātas medicīniskās vajadzības pacientiem ar šo neparedzamo un novājinošo slimību."

Atogepanta ķīmiskā struktūra (attēla avots: genome.jp)

Attiecībā uz galveno III fāzes ADVANCE pētījumu: ADVANCE ir daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, paralēlas grupas III fāzes pētījums, kas paredzēts perorālā atogepanta efektivitātes, drošības un panesamības novērtēšanai migrēnas novēršanā. Kopumā 910 pacienti tika nejauši sadalīti 4 ārstēšanas grupās, lietojot 3 devas (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu un placebo iekšķīgi vienu reizi dienā. Efektivitātes analīze balstījās uz modificētu nodomu ārstēt (mITT) populāciju 873 pacientiem.

Primārais rezultāts bija vidējā migrēnas dienu skaita izmaiņas mēnesī salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni 12 nedēļu ārstēšanas periodā. Dati parādīja, ka visas atogepantu devu grupas sasniedza primāro mērķa punktu, un vidējais migrēnas dienu skaits mēnesī bija statistiski nozīmīgi samazināts salīdzinājumā ar placebo. 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepantu grupa samazinājās par 3,69 / 3. 86 / 4,2 dienas, bet placebo grupa samazinājās par 2,48 dienām (salīdzinot ar placebo grupu visās devu grupās, p≤0,0001).

Galvenais sekundārais mērķa kritērijs noteica to pacientu īpatsvaru, kuriem 12 nedēļu ārstēšanas periodā migrēnas dienu skaits mēnesī samazinājās vismaz par 50%. Dati parādīja, ka 55,6% / 58,7% / 60,8% no 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepantu grupas tika samazināti vismaz par 50%, un pacientu daļa placebo grupā bija 29,0% (salīdzinot ar placebo grupu visās devās). grupām, p≤ 0,0001).

Citi sekundārie galarezultāti, kas izmērīti 12 nedēļu ārstēšanas periodā, ir: mēneša vidējās galvassāpju dienas, mēneša vidējās akūto narkotiku lietošanas dienas, mēneša vidējās dienas aktivitātes rādītāji migrēnas dienasgrāmatas aktivitātes traucējumu (AIM-D) un fizisko traucējumu jomā rezultāts no Izmaiņas no sākotnējā stāvokļa un Migrēnas specifiskās dzīves kvalitātes aptaujas (MSQ) lomas funkcionālā ierobežojuma domēna rādītāja izmaiņas 12. nedēļā no testa sākuma. Tests parādīja, ka 30 mg un 60 mg devu grupām bija statistiski nozīmīgi uzlabojumi visi sekundārie galarezultāti, savukārt 10 mg devu grupā bija statistiski nozīmīgi uzlabojumi 4 no 6 sekundārajiem parametriem.

Runājot par drošību, nekādi jauni drošības riski netika novēroti, salīdzinot ar iepriekšējos pētījumos novēroto drošību, novērtējot atogepantu. Nopietnas blakusparādības radās 0,9 pacientiem 10 mg devu grupā un 0,9% placebo grupā. 30 mg devu un 60 mg devu grupā nopietnu nevēlamu blakusparādību nebija. Vismaz vienā atogepanta terapijas grupā visbiežāk novērotās blakusparādības ar biežumu ≥5% un biežāk nekā placebo bija aizcietējums (6,9-7,7% visās devu grupās, 0,5% placebo grupās), slikta dūša (4,4 visās devu grupās) -6,1%, 1,8% placebo grupā) un augšējo elpceļu infekcijas (3,9-5,7% visās devu grupās un 4,5% placebo grupā). Lielākā daļa aizcietējumu, sliktas dūšas un augšējo sūkšanas trakta infekcijas gadījumu bija vieglas vai mērenas smaguma pakāpes un neizraisīja pārtraukšanu. Šajā pētījumā netika atrasti nekādi aknu drošības jautājumi.

Attiecībā uz 2./3. Fāzes CGP-MD-01 pētījumu: Šajā pētījumā tika novērtēta perorālā atogepanta efektivitāte, drošība un panesamība. Dati parādīja, ka visas atogepanta ārstēšanas grupas sasniedza primāro mērķa mērķi. 12 nedēļu ārstēšanas periodā, salīdzinot ar placebo, vidējais migrēnas dienu skaits mēnesī bija ievērojami samazināts, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (10 mg QD pret placebo, p=0,0236; 30 mg QD pret placebo P=0,0390; 60 mg QD pret placebo, p=0,0390; 30 mg divas reizes dienā salīdzinājumā ar placebo, p=0,0034; 60 mg divas reizes dienā salīdzinājumā ar placebo, p=0,0031). Pētījuma rezultāti tika publicēti 2018. gada jūnijā.